世界卒中日│翰森制药GLP-1RA 周制剂洛塞那肽可降低糖尿病患者卒中风险

已知糖代谢异常与卒中关系密切，对卒中的发生、发展及预后均有不良影响。良好的血糖控制对改善卒中预后具有重要意义，其中胰高血糖素样肽 - 1 受体激动剂（GLP-1RAs）是已经证实可减少卒中风险的降糖药物[2]。本文将对首个国产原研 GLP-1RA 周制剂——聚乙二醇洛塞那肽（以下简称洛塞那肽）的相关研究进行回顾，以帮助临床医师全面了解其在降低卒中风险方面的潜在获益。

首个针对中国人群的 GLP-1RA 心血管结局大型真实世界研究（FLYING研究）评估了洛塞那肽长期治疗对主要心血管不良事件的影响。该研究在中国 3 个城市的 6 家三级医院开展，采用大语言模型进行回顾性筛查，共纳入 12,341 例有心血管疾病或相关危险因素的 T2DM 患者，分为治疗组（0.2 mg 洛塞那肽每周 1 次，n = 1282）和对照组（非肠促胰岛素降糖药治疗，n = 11,059）。

采用倾向性评分匹配（PSM）以实现两组间基线特征的平衡。中位随访时间为 4.0 年，主要终点是首次发生主要心血管不良事件（3P-MACE，包括非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心血管死亡）。

结果，洛塞那肽治疗组有 51 例（4.0%）患者发生 3P-MACE，而对照组有 1,263 例（11.4%），洛塞那肽组患者的 3P-MACE 风险较对照组显著降低 32%（图 1）。

图 1. 治疗组和对照组的累积 3P-MACE 发生率

次要终点分析显示，洛塞那肽组总体卒中的发生风险相比对照组下降 35%（HR 0.65，95% CI 0.43～1.00，P = 0.051），虽未达统计学显著差异，但提示具有降低卒中风险的趋势。其中非致死性卒中的风险显著下降 37%（HR 0.63，95% CI 0.40～0.98，P = 0.041），致死性卒中的风险下降 47%（HR 0.53，95% CI 0.12～2.24，P = 0.384）（表 1）。

此外，洛塞那肽组的非致死性心肌梗死风险也比对照组下降 34%（HR 0.66，95% CI 0.43～1.01，P = 0.058），心血管死亡风险相比对照组下降 44% 差异无统计学意义（HR 0.56，95% CI 0.27～1.16，P = 0.118）（表 1）。

表 1. 主要和次要研究终点

该研究证实了洛塞那肽长期治疗具有明确的心血管获益，能够使主要不良心血管事件风险下降 32%，这种心血管获益主要表现为非致死性卒中风险的显著下降（37%）。

国内有研究显示，洛塞那肽联合瑞舒伐他汀治疗老年 T2DM 合并颈动脉粥样硬化，可有效改善患者血管内皮功能，提升颈动脉斑块稳定性，从而有助降低卒中风险[4]。

另一项临床研究也发现，新诊断或血糖控制不佳的中老年 T2DM 患者连续使用洛塞那肽 4～8 周后，有益于内皮功能和心血管健康的指标前列环素 PGI2 和组织型纤溶酶原激活剂呈增加趋势，而有害的指标纤维蛋白原激活物抑制剂-1（PAI-1）、内皮素-1 和组织因子呈下降趋势[5]。

已知血管内皮祖细胞（EPCs）功能障碍是糖尿病血管并发症的重要发病机制之一[6,7]。一项体外实验首次证明了洛塞那肽可通过 ROS 介导的线粒体途径，主要是 SIRT3/Foxo3 信号通路，保护 EPCs 免受高糖诱导的凋亡（图 2）[8]。从而为洛塞那肽的血管内皮保护作用提供了理论依据。

图 2. 洛塞那肽以剂量依赖方式减弱高糖（HG）诱导的 EPCs 凋亡

（A：流式细胞术检测不同处理下 EPCs 的凋亡率。B：A 的定量结果。C：western blot 检测不同处理下 EPCs 中 cleaved-caspase3、Bax 和 Bcl-2 的表达水平。D：C 的量化结果。数据以 mean ± SD （n = 3）表示，*p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001）

另一项机制研究也发现，洛塞那肽能够抑制慢性炎症，改善血管修复微环境，并且能够缓解高糖/高脂环境诱导的 EPCs 功能损害，从而发挥保护血管内皮功能的作用（图 3）[9]。

图 3. 洛塞那肽缓解高糖/高脂（HG/FA）环境诱导的 EPCs 功能损害

（A：EPCs 管形成分析，B：Transwell 迁移实验评估 EPC 运动，C：管形成定量分析，D：Transwell 迁移定量分析，E：EPCs 培养基上清液中一氧化氮（NO）的相对含量，F：EPCs 中 eNOS 和磷酸化 eNOS-ser -1177（p-eNOS）表达的 Western blot 分析，G：p-eNOS/eNOS 比值定量。注：* p < 0.05，*** p < 0.001， **** p < 0.0001）

结语：在世界卒中日来临之际，提高对卒中预防与早期干预的认知尤为重要。糖尿病作为卒中的重要危险因素，其血糖管理及心血管风险控制已成为临床关注的重点。洛塞那肽作为国产原研 GLP-1RA 周制剂，不仅在真实世界研究中展现出显著降低非致死性卒中风险的作用，还可通过抑制炎症反应、保护内皮祖细胞等多重机制改善血管内皮功能，为糖尿病患者提供了心血管保护的潜在获益。未来，随着更多临床与机制研究的深入，洛塞那肽有望在糖尿病合并卒中等心血管高风险患者的综合管理中发挥更重要的作用。

参考文献