世界心脏日│首个国产原研 GLP-1RA 周制剂的心血管获益

已知糖尿病是公认的心血管疾病的重要危险因素之一，因此，积极控制糖尿病对于降低心血管疾病风险至关重要，而选择合适的降糖药物，在有效降糖的同时还能带来心血管保护，对于糖尿病患者，尤其是那些合并心血管疾病或心血管高危因素患者具有重要意义。本文将带您一起回顾首个国产原研 GLP-1RA 周制剂——聚乙二醇洛塞那肽（以下简称洛塞那肽）的心血管获益相关证据，以期为临床用药提供参考。

已知血管内皮祖细胞（EPCs）功能障碍是糖尿病血管并发症的重要发病机制之一[2,3]，近来的研究显示 GLP-1RAs 能够通过改善内皮细胞功能和减少动脉粥样硬化而保护血管[4]。

一项体外实验表明，洛塞那肽可通过活性氧（ROS）介导的线粒体途径，主要是 SIRT3/Foxo3 信号通路，保护 EPCs 免受高糖诱导的凋亡[5]。北京协和医院的一项体外实验结果也证实了洛塞那肽对 EPCs 功能的保护作用，该研究发现高糖/高脂环境能够显著抑制人 EPCs 的管形成和迁移能力，而洛塞那肽可部分恢复这些功能（图 1）。该研究还揭示了洛塞那肽对于 EPCs 功能的保护机制，一方面是能够降低线粒体活性氧（ROS）生成并改善线粒体呼吸功能；另一方面是通过增强线粒体自噬而清除受损线粒体，从而维持细胞稳态[6]。

洛塞那肽对糖尿病患者内皮细胞的保护作用在临床研究中也得到了证实。该研究中，新诊断或血糖控制不佳的中老年 T2DM 患者每周使用洛塞那肽连续 4 周或 8 周后，有益于内皮功能和心血管健康的指标前列环素 PGI2 和组织型纤溶酶原激活剂呈增加趋势，而有害的指标纤维蛋白原激活物抑制剂-1（PAI-1）、内皮素-1 和组织因子呈下降趋势。而且这些改善可能与其改变肠道菌群数量有关[7]。

这些研究证据为洛塞那肽的心血管获益提供了可靠的理论依据。

BMC Cardiovascular Disorders（2024）的一项基础研究，系统地探讨了洛塞那肽对 T2DM 模型小鼠心脏和肾脏的保护作用及其机制。研究发现，洛塞那肽显著提高了糖尿病小鼠的左心室射血分数（LVEF）和左心室短轴缩短率（LVFS）（图 2），这两个指标是评估心脏收缩功能的重要参数，提示其能够有效改善 T2DM 引起的心功能下降。相比之下，利拉鲁肽对 LVEF 有改善作用，但对 LVFS 无显著影响（图 2）。此外，洛塞那肽能够明显减轻糖尿病小鼠的心脏组织病理损伤并抑制细胞凋亡。

该研究还揭示了洛塞那肽主要通过以下机制发挥心脏保护作用：

1）抑制 TLR4/NF-κB 炎症通路：在 T2DM 小鼠心脏组织和 H9C2 心肌细胞中，TLR4、MyD88、p-NF-κB p65 的表达显著升高，提示炎症通路被激活。而在洛塞那肽治疗后，这些蛋白的表达显著下降，说明其能抑制 TLR4/NF-κB 信号通路的激活，从而减轻炎症反应（图 3）。

2）降低心肌损伤标志物：洛塞那肽显著降低了 H9C2 细胞在缺氧/复氧（H/R）损伤后释放的 LDH 和 CK-MB（心肌损伤标志物），表明其能减轻心肌细胞损伤。

3）通过 GLP-1 受体介导保护作用：该研究使用 GLP-1 受体抑制剂 Exendin9-39，发现其可以逆转洛塞那肽的心脏保护作用，说明洛塞那肽的心脏保护作用依赖于 GLP-1 受体激活。

MedComm（2025）发表的一项大型多中心双向队列真实世界研究（FLYING 研究），有力地支持了洛塞那肽能够给糖尿病患者带来显著的心血管获益。该研究在中国 3 个城市的 6 家三级医院开展，采用大语言模型进行回顾性筛查，共纳入 12,341 例有心血管疾病或相关危险因素的 T2DM 患者。然后分为以下两组：

1）治疗组（n = 1,282）：接受 0.2 mg 聚乙二醇洛塞那肽治疗；

2）对照组（n = 11,059）：接受非肠促胰岛素降糖药治疗（即除了 GLP-1RA 和 DDP-4 抑制剂之外的其他降糖药）。

采用倾向性评分匹配（PSM）以实现两组间基线特征的平衡。中位随访 4 年，主要终点是首次发生主要心血管不良事件（3P-MACE，包括非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心血管死亡）。

结果，洛塞那肽治疗组有 51 例（4.0%）患者发生 3P-MACE，而对照组有 1,263 例（11.4%），治疗组和对照组的 3P-MACE 发生率分别为 2.32/100 人年和 3.13/100人年[风险比（HR）0.68，95% 置信区间（CI） 0.49～0.94，P = 0.019]（图 4），即治疗组相比对照组使 3P-MACE 风险显著降低了 32%。

此外，洛塞那肽组相比对照组的首次非致死性心肌梗死、非致死性卒中及心血管死亡发生率均明显更低，风险分别下降 34%、37% 和 44%。

按照不同年龄、性别、糖尿病病程、基线糖化血红蛋白（HbA1c）水平、基线 BMI 水平、有无心血管疾病史以及是否接受过 SGLT2 抑制剂治疗等基线特征进行亚组分析显示，洛塞那肽治疗组相比对照组在各个亚组中的 3P-MACE 风险均具有更低的趋势（图 5）。

此外，相比对照组，洛塞那肽组的平均 HbA1c 水平下降更为显著（-1.05% vs -0.87%；P = 0.004），体重下降也更多（-2.16 kg vs 1.01kg；P < 0.001）。

聚乙二醇洛塞那肽作为一种长效 GLP-1RA 周制剂，不仅具有显著的降糖和减重疗效，而且还可通过多重机制发挥心血管保护作用，包括改善血管内皮功能、抑制 TLR4/NF-κB 炎症通路、减轻心肌细胞凋亡等途径，有效改善心脏功能与结构，从而降低心血管不良事件风险。大型真实世界研究证实洛塞那肽可显著降低 3P-MACE 发生风险达 32%，为 T2DM 患者尤其是合并心血管疾病或高危因素人群提供了具有更佳治疗获益的选择。未来，期待聚乙二醇洛塞那肽在糖尿病合并心血管疾病的综合管理中发挥越来越重要的作用。

参考文献