澳门:大湾区首引入ADAMTS13酶替代疗法助 cTTP罕见病患者减低复发风险

澳门镜湖医院今天公佈澳門首例報道的先天性血栓性血小板減少性紫癜（congenital Thrombotic Thrombocytopenic Purpura，简称  cTTP）个案。 同时，澳门成为粤港澳大湾区内首个引入ADAMTS13 酶替代疗法（ERT）治疗 cTTP 的地区，该疗法可有效补充患者体内缺陷酶，提供稳定酶水平，显著降低急性发作风险及 相关症状发生率，为罕见血液疾病患者带来新治疗选择，避免传统频繁输注新鲜冰冻血浆带来的感染风险。

血栓性血小板减少性紫癜（ Thrombotic Thrombocytopenic Purpura，TTP）是一种罕见但危及生命的血液疾病，每100万人中约有2至6人发病。其主要特征包括全身小血管内形成大量微小血栓，导致血小板消耗、红血球破坏，并可能影响多个器官功能。

(左)澳门镜湖医院李静儿科副主任、儿科副主任顾问医生；潘宝全院长助理；张振荣副院长；李鹏斌院长；黎启盛副院长；陈彦儿科副主任顾问医生

澳门镜湖医院儿科陈彦副主任顾问医生指出，TTP的病理机制核心问题在于ADAMTS13酶活性缺乏或被抑制。ADAMTS13酶是一种负责切割血浆中超大型vonWillebrand因子（vWF）多聚体的酵素，避免不必要的血栓发生。vWF在血液凝固中扮演重要角色，帮助血小板黏附到受损血管壁，是止血的第一步。vWF被释放到血液时，以超大型多聚体（UL-vWF）形式存在，这些多聚体极具黏性，血小板一旦接触即迅速聚集，易形成血栓。若未被适切分解，会导致过度血小板聚集，引发微血管血栓形成。

“ADAMTS13酶如同‘剪刀’，将超大型vWF多聚体剪成适中长度。在TTP中，由于ADAMTS13活性缺乏或被抑制，无法切割超大型vWF多聚体，导致微血管内形成血小板血栓，造成血小板大量消耗及红血球破裂。”陈彦医生说。

TTP可分为两类：先天性TTP（cTTP）和免疫性TTP（iTTP）。cTTP占TTP个案中5%，由ADAMTS13基因突变引起，为常染色体隐性遗传，呈纯合子型或双重杂合子型。cTTP部分患者在新生儿期即可发病。儿童cTTP发病诱因包括感染、外伤、使用某些药物（如 去氨加压素）及疫苗接种，其中感染最常见，占30%至40%。

患者于急性发作期可能出现五联征

陈彦医生表示，CTTP患者一般因出现症状而被发现患病。临床表现包括出血（以皮肤、黏膜为主，严重者可有内脏或颅内出血）、微血管病性溶血性贫血（多为轻中度贫血，可伴黄疸）、神经精神症状（意识紊乱、头痛、失语、惊厥、视力障碍、谵妄、偏瘫及局灶性感觉或运动障碍）、肾脏损害（蛋白尿、血尿、管型尿，血尿素氮及肌酐轻度升高）、发热（大于37.5°C）及其他器官损害。新生儿 hTTP 急性发作期多见血小板减少、高胆红素血症及贫血。

cTTP急性患者若未治疗，死亡率可高达90%。急性发作期更有可能出现五联征、三联征或 二联征。若发现微血管病性溶血性贫血（MAHA）和血小板减少，需高度警惕TTP急性 发作。远期并发症包括肾损伤（可见终末期肾病及肾移植病例）、中枢神经系统并发症  （脑梗死即中风、意识障碍、情绪障碍）及其他（心脏动脉血栓事件、肝脏动脉血栓事件、 脾脏动脉血栓事件等）。

透过ADAMTS13活性检查及基因检测确诊

陈彦医生介绍，儿童 cTTP 诊断标准包括：具TTP临床表现，常有微血管病性溶血性贫血（MAHA）和血小板减少;典型的血细胞变化及血生化改变;血浆ADAMTS13活性持续显著降低（低于10%）; 抗ADAMTS13抗体阴性和ADAMTS13基因检测发现存在等位基因突变的病理性纯合子或复合杂合子可确诊。

常用检查方法包括：血常规及血涂片检查（不同程度贫血，外周血涂片可见破碎红细胞大于1%，网织红细胞比例大多增高;血小板计数显著降低，多低于20×10^9/L，且动态下降显著）;溶血相关检查（红细胞直接抗人球蛋白试验阴性，血浆游离血红蛋白增加、血清结合珠蛋白下降）;血生化检查（血胆红素升高，以间接胆红素升高为主;血清乳酸脱氢酶LDH明显升高;  血尿素氮及肌酐不同程度升高）; ADAMTS13活性检查（血浆ADAMTS13活性显著降低低于10%;iTTP患者检出抑制物或IgG抗体，cTTP患者不存     在，血样宜在血浆置换前留取）;ADAMTS13基因检测（对疑似 cTTP患者进行突变检测，有助确诊及遗传咨询）。

预防性或按需酶替代疗法（ERT）助患者稳定 ADAMTS13 酶水平

传统上，要治疗 cTTP个案，主要透过血浆输注治疗：医生会按需治疗用新鲜冰冻血浆（FFP）输注补充外源ADAMTS13 酶，直至血小板恢复正常; 预防性治疗 FFP 10至15mg/（kg·d），输注后 ADAMTS13在5至10日内回基线，间隔每1至3周一次，反复输注需注意输血相关疾病传播风险。不过，值得留意的是，输注替代治疗虽提升生存机会，但频繁输注增加感染风险，且无法提供稳定酶水平。

最新预防性或按需酶替代疗法（ERT）使用重组 ADAMTS13蛋白（rADAMTS13），特异性补充 cTTP 患者血浆中ADAMTS13 活性，调控 vWF 代谢，减少或消除血小板微血栓形成，降低急性/亚急性 TTP事件及相关临床表现风险。rADAMTS13是 ADAMTS13酶的纯化重组形式，美国食品和药物管理局及欧盟委员会批准为首个且唯一一种cTTP药物， 适用于成人和儿童患者。

陈彦医生引述国际研究数据显示，阿帕达酶α（rADAMTS13）在预防性治疗中，相较标准疗法显著降低TTP  表现发生率，尤其是血小板减少及综合表现。研究发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM），显示阿帕达酶α提供更稳定的ADAMTS13 活性（约 100%正常水平），有效减少TTP相关症状。 数据包括：血小板减少症最小二乘均值年化发生率（95%CI）标准疗法为估计比率（95% CI），rADAMTS13 更好; 肌酐水平升高、腹痛、复合 TTP表现、LDH  水平升高、神经症状、预设 TTP 表现、其他 TTP表现及探索性表现均显示rADAMTS13优势。

到于使用方法方面，新的预防性或按需酶替代疗法（ERT）为静脉注射：预防性治疗每次 40IU/kg，每隔一周一次，根据临床反应可调整至每周一次;急性发作按需治疗第一天40 IU/kg，第二天 20IU/kg，第三天及后续15IU/kg 每日一次，直至症状缓解两天后。 优势包括方便、提供稳定酶水平、相对感染风险较低。

澳门为大湾区首个引入ADAMTS13ERT治疗法地区，注射用阿帕达酶α是全球首个重组ADAMTS13 蛋白治疗 cTTP，该药已在美国、日本及欧洲等地获上市许可，用于儿童和 成人 cTTP患者的按需或预防治疗。

病例分享：14 岁男童反复发作最终确诊

镜湖医院公佈澳門首例报道的先天性血栓性血小板减少性紫癜个案为一名现时14岁2月的男性患儿。患者足月顺产，出生后 25小时出现皮肤黄染加重，实验室检查显示红细胞6.65×10^12/L、血红蛋白144g/L、血小板13.9×10^9/L;溶血检查网织红细胞 0.051、Coombs  试验阴性、患儿血型  AB  型Rh+、母亲血型  AB型Rh+;  间接胆红素  423.6umol/L、肌酐73umol/L。经换血治疗1次及持续双面光疗后，症状好转，血小板恢复至 279×10^9/L、血红蛋白172g/L、间接胆红素降至 236.7umol/L后出院。

患者过去共7次因感染后发热及血小板减少入院，2017年入院时外周血涂片可见较多碎片红细胞，外送检查结果显示ADAMTS13 酶活性<5%。 2024 年再次发病时外送检查结果显示：ADAMTS13 酶活性及抑制性抗体检测（ELISA 法）活性3.93%（低于正常的5%）、抑制性抗体阴性; 基因检测确认变异最终确诊。病人目前情况稳定，日后若急性发作，有机会应用最新ERT治疗，有机会成为澳门首宗使用病例。