针对慢性乙肝病毒感染 单碱基编辑技术展现功能性治愈潜力

近日，Beam Therapeutics公司宣布，临床前研究结果显示了其胞嘧啶碱基编辑器（CBE）在体外模型中，降低乙肝病毒表面抗原（HBsAg）表达，防止乙肝病毒水平在抗病毒药物停用后反弹的潜力。

慢性乙肝病毒（HBV）感染会提高肝硬化、肝功能衰竭和肝癌等危及生命的健康问题的风险。慢性乙肝感染的一个标志是在肝细胞核中持续存在共价环状DNA（cccDNA）。而且乙肝病毒DNA能够整合到感染细胞的基因组中。虽然目前的抗病毒疗法能够控制HBV复制，但是它们不能清除cccDNA。无法阻止cccDNA引起的HBV水平反弹是治愈乙肝需要解决的关键性挑战之一。

图片来源：Beam公司官网

碱基编辑器可以在不引起双链断裂的情况下，将特定碱基转化为另一个碱基。在HBV感染的细胞中，CBE可以在cccDNA的多个位置精准引入终止密码子，从而抑制病毒基因表达。

▲使用碱基编辑功能性治愈乙肝的策略（图片来源：Beam Therapeutics公司官网）

在体外实验中，研究人员筛选出靶向HBV基因组的两种指导RNA（gRNA），用它们介导在HBV基因组的不同位置引入终止密码子。实验结果显示，使用碱基编辑成功降低HBsAg和HBeAg蛋白表达，以及HBV的DNA和RNA水平。碱基编辑的效率在30%-60%。

▲碱基编辑成功降低多种HBV病毒指标（图片来源：Beam Therapeutics公司官网）

将碱基编辑与标准抗病毒药物lamivudine联用将碱基编辑效率进一步提高20%，导致更高的抗病毒效果。而且，在长期HBV感染的原代肝细胞培养中，单碱基编辑与lamivudine联用，能够防止lamivudine停药之后病毒水平的反弹。

▲单碱基编辑防止lamivudine停药之后病毒水平的反弹（图片来源：Beam Therapeutics公司官网）

基于这一结果，Beam公司计划在体内模型中对碱基编辑治疗慢性乙肝进行概念验证研究。

参考资料：

[1] Beam Therapeutics Announces Preclinical Data Highlighting Potential of Base Editors to Target Disease Drivers of Chronic Hepatitis B Infection. Retrieved September 28, 2021, from https://investors.beamtx.com/news-releases/news-release-details/beam-therapeutics-announces-preclinical-data-highlighting

[2] cccDNA inactivation using cytosine base editors. Retrieved September 28, 2021, from https://beamtx.com/wp-content/uploads/2021/09/cccDNA-inactivation-using-CBE_final.pdf