进展｜ACS患者双抗治疗进入降阶时代？看看最新荟萃分析怎么说

*仅供医学专业人士参考

强效P2Y12抑制剂减少缺血事件的同时增加了出血风险，近年来为平衡双联抗血小板治疗（DAPT）中的缺血和出血风险，数项随机临床研究（RCT）探索了DAPT降阶策略的效果。

近期发表在JACC上的一项研究对这些研究进行了Meta分析，比较各种DAPT策略的优劣，有望为ACS患者探索出最优的DAPT策略。

背景介绍

双联抗血小板疗法（DAPT）是预防急性冠脉综合征（ACS）患者再发缺血事件的首选方法。对于ACS患者的DAPT方案，目前指南建议使用更为强效的P2Y12抑制剂（替格瑞洛和普拉格雷）优于氯吡格雷，因为它们抑制血小板聚集的作用较氯吡格雷更快、更持久、更有效。

然而，更强的抗栓效应也伴随着更高的出血风险。考虑到出血事件与死亡显著相关，在选择抗血小板治疗方案时，必须权衡出血风险。为了平衡缺血和出血风险，已开展的数项随机临床研究（RCT）探索了多种DAPT降阶策略。本研究对这些RCTs随机对照研究进行了系统回顾和网状荟萃分析，比较了ACS采用DAPT策略（包括降阶策略）的有效性和安全性。

研究简介

该研究探究的问题是ACS患者接受DAPT治疗的有效性和安全性。

评价的DAPT方案包括：（1）阿司匹林联合氯吡格雷；（2）阿司匹林联合替格瑞洛；（3）阿司匹林联合标准剂量普拉格雷（维持剂量为10 mg，每天一次）；（4）阿司匹林联合低剂量普拉格雷（维持剂量为3.75 mg或5 mg，每天一次）；（5）PCI术后第1个月使用阿司匹林联合强效P2Y12抑制剂（替格瑞洛和普拉格雷），1个月后改为阿司匹林联合氯吡格雷或低剂量普拉格雷。

RCT纳入标准：（1）至少2个对照组，包括P2Y12抑制剂；（2）研究人群涵盖ACS患者，无论是否进行血运重建；（3）口服P2Y12抑制剂（氯吡格雷、替格瑞洛或普拉格雷）治疗；（4）相关心血管结果的报告（见下文）；（5）至少随访6个月。

RCT排除标准：（1）DAPT持续时间

主要有效性结局：心血管死亡、心肌梗死（MI）和卒中的复合终点；若不能满足，则采用全因死亡/MI/卒中、全因死亡/MI和心血管死亡/MI/卒中/支架内血栓形成的复合终点作为替代方案。次要有效性结局为全因死亡、心血管死亡、MI、卒中和支架血栓形成。

主要安全性结局：大出血或小出血的复合事件，定义为TIMI大出血或小出血（如有）；若不能满足，则采用BARC≥2级出血、PLATO定义的大出血和小出血，或研究定义的主要出血事件作为替代方案。次要安全性结果为TIMI大出血；若无相关结局，选择BARC≥3级出血或PLATO大出血。

研究结果

入选研究特点：共检索到2250项研究，15项RCTs符合入选标准。中位随访时间为12个月。2项研究比较了标准剂量普拉格雷与氯吡格雷（TRITON-TIMI 38和TRILOGY-ACS）。3项研究比较了低剂量普拉格雷与氯吡格雷（TRILOGY-ACS、PRASFIT-ACS和Elderly-ACS 2）。2项研究比较了标准剂量普拉格雷与替格瑞洛（PRAGUE-18和ISAR-REACT5）。6项研究比较了替格瑞洛和氯吡格雷（POPular AGE、PLATO，Wang et al.、PHILO、TICAKOREA和Tang et al.）。2项研究比较了DAPT降阶策略与标准剂量普拉格雷（TOPIC和HOST-REDUCE-POLYTECH-ACS），1项研究比较DAPT降阶策略与替格瑞洛（TOPIC）。

作者比较了5种DAPT策略：

阿司匹林+氯吡格雷、阿司匹林+替格瑞洛、阿司匹林+标准剂量普拉格雷、阿司匹林+低剂量普拉格雷，以及PCI术后1个月从阿司匹林+标准剂量替格瑞洛/普拉格雷改为阿司匹林+氯吡格雷或低剂量普拉格雷。

有效性结局

在主要有效性结局方面，5种DAPT策略之间没有显著差异（图1）。

图1 主要有效性结局

在全因死亡风险方面，5种DAPT策略也没有显著差异。与其他策略相比，DAPT降阶策略与心血管死亡风险降低相关[HR:0.24 (95%CI: 0.09-0.68) vs 氯吡格雷；HR:0.29(95%CI: 0.10-0.83) vs替格瑞洛；HR:0.27 (95%CI: 0.10-0.77) vs 标准剂量普拉格雷；HR:0.26 (95%CI: 0.09-0.74) vs 低剂量普拉格雷]。与氯吡格雷相比，替格瑞洛与心血管死亡风险下降显著相关。

MI和卒中

与氯吡格雷相比，标准剂量普拉格雷可显著降低MI。在卒中风险方面，5种DAPT策略没有显著差异。

支架内血栓形成

与氯吡格雷相比，替格瑞洛、标准剂量普拉格雷和低剂量普拉格雷与支架血栓形成减少相关。与替格瑞洛相比，标准剂量普拉格雷与支架血栓形成减少相关。

主要出血事件和主要并发症

出血事件

与其他策略相比，DAPT降阶策略与主要出血事件风险降低相关[HR:0.48 (95%CI: 0.30-0.77) vs 氯吡格雷；HR:0.32 (95%CI: 0.20-0.52) vs 替格瑞洛；HR:0.36 (95%CI: 0.24-0.55) vs 标准剂量普拉格雷；HR:0.40 (95%CI: 0.22-0.75) vs低剂量普拉格雷]（图2）。

与替格瑞洛相比，氯吡格雷与大出血或小出血事件显著减少相关[HR:0.67 (95%CI: 0.53-0.85)]。然而，该分析中存在异质性（I2=59.0%；P=0.017）和不一致性（P=0.037）较高。

图2 主要安全性结局

敏感性分析

在区分降阶策略的敏感性分析中，降级为氯吡格雷或低剂量普拉格雷与主要出血结局风险降低相关，而不增加主要疗效终点事件发生率（图3、4）。间接比较也显示，氯吡格雷降阶治疗与低剂量普拉格雷降阶治疗之间的缺血性或出血结局无统计学差异。

图3 区分降阶策略的主要有效性结局的网状Meta分析

图4 区分降阶策略的主要安全性结局的网状Meta分析

排除未行血运重建患者的敏感性分析表明，降阶策略也与主要出血结局风险降低相关[HR:0.46 (95%CI: 0.27-0.77) vs 氯吡格雷；HR:0.31 (95%CI: 0.19-0.51) vs 替格瑞洛；HR:0.37 (95%CI: 0.24-0.56) vs 标准剂量普拉格雷；HR:0.33 (95%CI:0.16-0.68) vs 低剂量普拉格雷]，而且增加主要有效性事件。

治疗策略排序

在5种DAPT策略中，DAPT降阶策略是降低主要有效性和安全性事件的最有效方法，也是预防全因死亡和心血管死亡的最有效策略。低剂量普拉格雷对减少卒中和支架内血栓形成最有效，而普拉格雷和氯吡格雷分别对降低MI和大出血风险最有效（图5）。

图5 不同DAPT策略在各结局事件中的排名图

研究结论

对于ACS患者而言，PCI术后1个月，从阿司匹林联合标准剂量的强效P2Y12抑制剂（替格瑞洛或普拉格雷）降级为阿司匹林联合氯吡格雷或低剂量普拉格雷是最有效的治疗策略。该策略较其他DAPT策略的出血事件风险更低，缺血事件风险却不增加。不过，该研究结果还需更大规模的随机对照研究支持，从而得出明确的结论。

参考文献：De-Escalation of Dual Antiplatelet Therapy in Patients With Acute Coronary Syndromes. J Am Coll Cardiol.2021;78(8):763-777. doi:10.1016/j.jacc.2021.06.012

作者：张景瑞 首都医科大学附属北京安贞医院