RNA编辑打入诊所，为稀有和常见疾病的新希望加油

　　现在，在早期临床试验中，专家们说，需要提高效率，更广泛的编辑功能和交付突破，以推动RNA编辑到下一阶段。

　　与DNA编辑相比，RNA编辑可能更安全，更灵活，在过去的十年中取得了重要的进步。在2024年，该领域进一步向前迈进，波浪生命科学宣布了人类机制的第一个结果，专家们预测2025年的进展更加广泛。

　　RNA编辑“显然是一个利基市场，或者是15年前几乎不存在的。 。 。哈佛大学医学院的微生物学助理教授西尔维·鲁斯金(Silvi Rouskin)告诉Biospace。

　　以RNA为重点的海疗治疗学的首席金融兼业务官Dan Rosan同意，他告诉Biospace：“看到RNA编辑如此迅速地发展真是令人难以置信。”

　　“显然，几年前的疫苗技术开始了将RNA用作干预措施的使用，现在我们真的看到，在体内操纵RNA既具有许多治疗作用的潜力在体内比DNA编辑的优点。透明

　　罗森(Rosan紊乱。

　　他说：“我们开始证明它的编辑RNA在治疗上有效，并且我们看到RNA编辑的调节舒适度似乎确实存在。” Rosan补充说，实际上，RNA编辑的调节器实际上比其表弟DNA编辑“更舒适”。

　　他说：“如果您错误地编辑DNA，那将是一种将永远存在于患者中的二进制编辑。” “但是RNA是一种瞬态模型，因此对任何意想不到的编辑效果都更加宽容。”

　　十年的进步

　　RNA编辑(具有许多治疗方式)的发展缓慢，但在过去的10年中，随着新的编辑功能的出现，它已经振作起来。

　　在过去十年的初期，图宾根大学和波多黎各大学的科学家分别发现，他们可以使用作用于RNA上的腺苷脱氨酶的天然酶来交换RNA序列的单一碱基。然后，在2017年，科学家们使用称为Reping的替代技术将如何与ADAR融合在一起，该技术可以将腺苷转化为一种称为肌苷的生物模仿。这很重要，因为有些遗传疾病将腺苷变成鸟苷“会产生巨大的变化”，鲁斯金说。

　　两年后，另一种称为Rescue的RNA编辑工具使胞苷转化为尿苷。鲁斯金补充说：“因此，您正在扩展工具箱，这令人兴奋。”

　　随着RNA编辑的成熟，关于第一个治疗靶标有很多反思。罗森说，该空间在很大程度上成功地选择了RNA编辑明显优势的指示。他解释说：“这是一个分子生物学问题，而不是一个治疗领域的问题。” “遗传缺陷的特征是什么?”

　　对于Wave来说，这意味着AATD，总裁兼首席执行官Paul Bolno告诉Biospace。该疾病的最常见原因是SERPINA1基因中的鸟苷至腺苷点突变，Bolno Feel Heef RNA编辑可以与该空间中其他模式(例如siRNA和反义寡核苷酸)区分开来。他说，这只是“很有意义”。

　　2024年10月，Wave在AATD中提供了来自WVE-006的数据，表明单剂量导致血液中的AAT水平升高。 Bolno说，以最低剂量的剂量，“我们基本上正在实现几乎治疗的编辑水平。”预计今年将有多剂量数据。

　　Bolno强调了RNA编辑在上调中的潜力，在该上调可以通过增加可能是突变不可知的蛋白质的表达来治疗疾病。他指出，降低胆固醇是这种方法特别有用的一个领域。

　　博尔诺说：“ [下胆固醇]的圣杯一直是，如果您可以增加表面受体的密度，那么您实际上可以治疗潜在的疾病。”他补充说，这样做的方法是通过上调。他解释说，用RNA编辑稳定转录本可以增加拷贝数，这转化为LDL受体的表达增加。

　　Bolno指出，RNA编辑的另一个机会是传递到肝脏以外的目标，传统上，编辑技术是针对的，因为它可以器官代谢所有外国颗粒。他说：“我们在肝外应用进行编辑方面取得了有意义的进步，例如囊性纤维化和RETT综合征。

　　博尔诺说，这些进步正在开放更大的潜在患者人群，这可以通过RNA编辑来帮助。 “我们正在采用的方法在AATD背后统治着超过1000万患者。”

　　展望2025年，博尔诺预测了这些应用程序的进一步进展。他说：“然后，我们真的可以开放并吹出田野进行RNA编辑。”

　　克服挑战

　　对于过去十年来RNA编辑中取得的所有进展，专家们都同意，仍然存在需要克服的挑战。

　　卢斯金说，一个障碍是效率低下。 “理想情况下，您想编辑特定细胞中所有分子的100%，”但是目前，只有大约2%的这些分子可以编辑。与生物技术咨询的鲁斯金说，这是阿西迪“巨大的闪耀”的领域，因为他们的RNA编辑水平非常高。”

　　2024年1月，当FDA批准公司的研究新药应用时，ASPIDIAN的ACDN-01成为第一位进入临床开发的RNA外显子编辑。根据阿西迪安(Aspidian)的说法，ACDN-01也是目前正在临床发展中唯一的候选人。

　　Aspidian希望ACDN-01取代ABCA4基因的22个外显子(带有引起遗传性视网膜疾病的突变)可以超越ADAR的能力。

　　阿西迪安(Ascidian)首席科学官罗伯特·贝尔(Robert Bell)告诉Biospace：“ Adar非常擅长在非常特定的位置进行特定的更改。”“使用ACDN-01，我们可以在该患者人群中纠正数百个[突变]。”

　　贝尔解释说，ACDN-01使沿海可以在患者的前MRNA中删除外显子1至22，并用野生型mRNA代替。 “任何跨越该区域的引起疾病的突变，我们都可以用一种药物纠正。”

　　罗森说，另一个挑战是交货。 “毫无疑问，在整个遗传医学领域，分娩仍然是一个障碍。您如何将药物送到需要去的细胞?”

　　在这一点上，阿西迪安(Aspidian)在2024年6月与罗氏(Roche)达成交易，价值高达18亿美元，以发现RNA外显子编辑神经疾病的候选人。罗桑说：“海西安的策略非常有意专注于制作我们可以的最佳RNA编辑器，然后与Roche这样的合作者合作，以帮助我们应对交付挑战。”

　　罗桑说：“通常，罗氏(Roche)特别是罗氏(Roche)在跨血脑屏障和其他感兴趣的组织中传递治疗方法方面取得了长足的进步。”

　　卢斯金说，随着进一步的进展，可能会带来其他挑战。她指出，非目标效果是RNA编辑的重要考虑因素，就像针对基因编辑者一样。但是，“我认为这一点不那么重要，尤其是在这一点上如此低的编辑效率下。如果您有100%的编辑，我敢肯定，脱离目标也会上升，然后您可以对此有更多的担心，但是我认为该领域还不存在。”

　　卢斯金说，目前的RNA编辑功能“仍然非常有限”。一旦可以将任何基础编辑给另一个基础，“那么您就可以追求任何足够理解的疾病，以便让您知道需要修复什么。”