MASP-2靶向单抗narsoplimab遭美国FDA拒绝批准

Omeros Corporation近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已针对单抗药物narsoplimab（OMS721）生物制品许可申请（BLA）发布了一封完整回应函（CRL）：拒绝批准narsoplimab，用于治疗造血干细胞移植相关的血栓性微血管病（HSCT-TMA）。今年5月，FDA曾推迟了BLA的目标日期。narsoplimab靶向甘露糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶2（MASP-2），这是补体系统凝集素途径的效应酶。TMA是干细胞移植中最常见的致命并发症。目前，还没有批准的HSCT-TMA疗法。

接受HSCT后，患者通常有复杂的临床病程，通常病情严重。HSCT-TMA增加了复杂性并恶化了结局。在CRL中，FDA表示难以估计narsoplimab在HSCT-TMA中的治疗效果，并声称需要更多信息来支持监管批准。在CRL中，没有提出化学、制造和控制（CMC）、安全或非临床问题。

Omeros公司仍然对narsoplimab在HSCT-TMA中的疗效和安全性数据充满信心。该公司在临床开发项目方面与FDA进行了密切合作，包括支持批准的单臂试验和作为主要终点的应答定义。

Omeros公司计划尽快请求与FDA召开A类会议，讨论CRL，并确定批准narsoplimab治疗HSCT-TMA的最快途径。narsoplimab是第一个在治疗HSCT-TMA方面申请FDA批准的候选药物。该药在HSCT-TMA和IgA肾病方面已被授予突破性疗法认定（BTD）和孤儿药资格（ODD）。

narsoplimab疗效数据

narsoplimab BLA中纳入的临床部分基于先前报道的在HSCT-TMA中进行的关键3期临床试验的结果。在该试验中，narsoplimab治疗的疗效数据显著超越了与美国FDA商定的关于主要疗效终点的阈值，并且在次要终点上表现出相似的强烈治疗反应。这项III期试验是一项开放标签、单臂研究，不包括对照组、历史对照或其他。研究共涉及28例高危HSCT-TMA患者，研究的主要终点是完全缓解率（CRR），与FDA达成一致的CRR疗效阈值为15%。该研究中所有患者已经完成治疗，2020年6月公布的结果如下：

主要终点：研究人群的CRR以及95%可信区间（95%CI）的下限值明显超越疗效阈值（15%），在接受至少一剂narsoplimab治疗的患者中，CRR为54%（95%CI:34-72，p＜0.0001）；在按方案规定接受至少4周narsoplimab治疗的患者中，CRR为65%（95%CI:43-84，p＜0.0001）。

次要终点：（1）100天生存率（定义为从HSCT-TMA诊断之日起的生存率）方面达到超出专家预期（低于20%）：在所有接受治疗的患者中为68%、在按方案规定接受至少4周narsoplimab治疗的患者中为83%、在对narsoplimab治疗有应答的患者中为93%。而熟悉关键试验数据的专家，预期试验人群的100天生存率低于20%。（2）实验室次要疗效终点的初步结果（从治疗前基线至每个实验室值的变化）继续显示出有意义的改善，并在血小板计数（p=0.001）、乳酸脱氢酶（LDH，p=0.008）、结合珠蛋白（p＜0.001）方面达到统计学和临床意义意义。

安全性：试验中最常见的不良反应是腹泻、恶心、呕吐、低钾血症、中性粒细胞减少和发热，这些都是干细胞移植患者常见的不良反应。在试验过程中有6人死亡，这些都是由于败血症、基础疾病的进展、移植物抗宿主病引起，所有这些均为这一患者群体中常见的死亡原因。

narsoplimab作用机制

HSCT-TMA是造血干细胞移植（HSCT）的一种严重且常常致死性的并发症，这是一种系统性的、多因素的疾病，由与干细胞移植相关的预处理方案、免疫抑制疗法、感染、移植物抗宿主病（GvHD）和其他因素诱导的内皮细胞损伤引起。内皮损伤激活补体凝集素途径，在HSCT-TMA的发生发展中起重要作用。这种情况可发生在自体和异体移植中，但在异体移植中更为常见。在美国和欧洲，每年大约要进行25000到30000例同种异体移植。最近在成人和儿童异基因干细胞移植人群中的报告发现，HSCT-TMA的发生率约为40%，其中高达80%的患者可能存在高危特征。在严重的HSCT-TMA病例中，死亡率可能超过90%，甚至在存活的患者中，长期肾功能衰竭也很常见。目前，HSCT-TMA没有批准的疗法或护理标准。

narsoplimab是一种全人IgG4单克隆抗体，以甘露糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶2（MASP-2）为靶点，开发用于治疗HSCT-TMA。MASP-2是一种新的促炎蛋白靶点和补体系统凝集素途径的效应酶。凝集素途径主要由组织损伤或微生物感染激活。重要的是，与市面上或开发中的其他补体靶向药物不同，narsoplimab对MASP-2的抑制作用并不干扰经典补体途径，后者是获得性感染免疫应答的关键组成部分。narsoplimab的作用是防止补体介导的炎症和内皮损伤，而不影响其他先天免疫途径的功能。目前，Omeros公司控制着MASP-2和所有MASP-2靶向疗法的全球权利。

此前，narsoplimab在美国已被授予治疗高危HSCT-TMA患者的突破性药物资格、预防补体介导的血栓性微血管病（TMA）和治疗HSCT-TMA的孤儿药资格，在欧盟被授予治疗造血干细胞移植（HSCT）的孤儿药资格。目前，narsoplimab也正处于III期临床，开发用于IgA肾病（IgAN）和非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）。之前，该药在美国还被授予治疗IgAN的孤儿药和突破性药物资格、治疗aHUS的快速通道资格，在欧盟被授予治疗IgAN的孤儿药资格。

注：原文有删减

原文出处：Omeros Receives Complete Response Letter from FDA for Biologics License Application for Narsoplimab in the Treatment of HSCT-TMA