痛风药“跨界”心血管，秋水仙碱、别嘌醇……谁能改善心血管病患者预后？

高尿酸血症和痛风与心血管疾病的风险增加有关。与正在接受痛风治疗的心肌梗死患者相比，伴活动性痛风的近期心肌梗死（MI）患者生存率更低。URRAH小组证实，血清尿酸水平与致命性心肌梗塞存在独立关联。一些研究表明，秋水仙碱、别嘌呤醇、非布司他对心血管疾病有潜在益处。一些治疗痛风的新药，如Arhalofenate、Verinurad，对心血管结局的影响还有待评估。

痛风与心血管疾病的关联

动脉硬化是心血管疾病常见的改变之一，是内皮损伤、炎症和代谢因素之间复杂的相互作用的结果。高尿酸血症普遍存在于高血压、缺血性心脏病和心力衰竭等心血管疾病中。尿酸具有抗氧化和氧化作用，它由嘌呤产生，在黄嘌呤氧化酶的催化下，在反应过程中产生活性氧；尿酸还能促进LDL的氧化；一氧化氮水平下降与尿酸升高有关。然而，高尿酸血症是否为心血管疾病的病因或晚期疾病的标志，目前尚不清楚。

一些研究表明，秋水仙碱、别嘌呤醇、非布司他等痛风药物对心血管疾病有潜在益处。秋水仙碱除用于治疗痛风以外，也长期用于治疗各种心包疾病（包括心包炎、心包积液和渗出性缩窄性心包炎）。研究表明，秋水仙碱可降低近期MI和稳定型缺血性心脏病（SIHD）患者的长期CV不良事件发生率，尚需进一步研究的证实。此外，别嘌呤醇和非布司他在心血管结局方面的相关证据存在矛盾，同样有待进一步研究。

降尿酸药物对心血管结局的影响

1.秋水仙碱

秋水仙碱用于急性心包炎、心包积液和渗出性缩窄性心包炎的治疗，还在动脉粥样硬化和CAD的二级预防中起作用。COLCOT试验表明，与安慰剂组相比，近期发生心肌梗死的患者（平均13.5天）在接受小剂量秋水仙碱（0.5mg qd）治疗后，主要复合终点明显减少（HR 0.77；95%CI 0.61-0.96；p=0.02）。还有研究表明，秋水仙碱与安慰剂相比，可显著减少近期ACS患者的冠状动脉斑块体积（-40.9% vs -17.0%；p=0.008），降低高敏CRP水平（-37.3% vs 14.6%；p

LoDoCo试验研究了低剂量秋水仙碱联合他汀类药物和抗血小板药物对稳定性CAD患者的影响，研究结果显示，与安慰剂组相比，秋水仙碱组的主要结局（ACS、心脏骤停和缺血性卒中）明显减少（HR 0.33，95% CI 0.18-0.59；P

此外，秋水仙碱对术后或消融后的房颤有预防作用。一项荟萃分析发现，与安慰剂相比，预防性使用秋水仙碱可使术后房颤的发生率降低30%。

2.黄嘌呤氧化酶抑制剂

（1）别嘌呤醇

一些研究发现，别嘌呤醇对心血管结局存在有利影响，主要包括：增强运动耐力，延迟ST段压低和胸痛的发生；可使左心室质量平均减少5.2g（安慰剂组为1.3g）；其保护作用随着治疗时间的延长和剂量的增加而增加（>300mg与

（2）非布司他

在早期试验中，非布司他组与别嘌呤醇组相比，心血管事件的发生率更高，两者的差异在统计学上并不显著。CARES试验表明，两组患者的主要复合结局无明显差异（非布司他组为10.8%，别嘌呤醇组为10.4%），但非布司他组的心血管死亡率明显更高（HR 1.34，CI 95% 1.03-1.73）。针对这一研究结果，FDA发布了黑框警告，限制非布司他用于别嘌呤醇治疗失败或不能耐受最大滴定剂量的痛风患者。但CARES试验存在一些局限性，非布司他增加风险的生物学合理性也受到了质疑，有研究者认为这一结果可以用别嘌呤醇降低了风险而不是非布司他增加了风险来解释。最近发表的FAST试验发现，非布司他在主要心血管结局方面非劣效于别嘌醇（HR 0.85；95% CI 0.70-1.03；P

正在进行的LEAF-CHF试验可能有助于阐明非布司他对心力衰竭的影响。一项基于人群的队列研究发现，非布司他组与别嘌呤醇组患者在1年内因心肌梗死或卒中住院的主要结果相似；然而，在使用非布司他超过3年的组别中，全因死亡率有增加的趋势。此外，一项针对台湾人群的荟萃分析显示，非布司他与别嘌呤醇相比，在心血管结局和死亡率方面没有明显的差异。最近的一项研究发现，以颈动脉内膜厚度为标准，非布司他在治疗24个月后未能阻止动脉硬化的进展。

3.新型药物

一项I期研究显示，Verinurad可以降低健康男性的血清尿酸盐，未任何主要不良反应，但心血管安全性尚不明确；一项动物研究显示阿那白滞素（一种IL-1受体拮抗剂）对心肌有益；Arhalofenate是一种新型降尿酸药物，一项相关的双盲研究没有发现任何特定的CV不良反应，但还需要更多研究的验证；钠葡萄糖共转运体抑制剂（SGLT2i）也可降低血清尿酸水平，一些研究显示，SGLT2i可降低主要心血管事件发生率和心力衰竭再住院率。

结论

动脉粥样硬化病理生理学方面的最新进展表明，炎症在发病机制中起着重要的作用。COLCOT和LoDoCo等试验显示秋水仙碱对冠状动脉疾病（CAD）有好处，可能用于CAD的二级预防，但在其应用于临床之前，还需要进一步研究以评估其治疗效果。早期研究发现，与别嘌呤醇相比，非布司他在心血管方面的疗效较差，但最近的FAST试验发现，非布司他的疗效并不劣于别嘌呤醇。治疗痛风的新药（如Verinurad、Arhalofenate）正在出现，但评估它们对心血管发病率或死亡率的影响还需要更长的时间。总之，还需要更多的试验证据以确定这些药物对心血管疾病的影响。

文献来源：Kaul S, Gupta M, Bandyopadhyay D, et al.GoutPharmacotherapy in Cardiovascular Diseases: A Review of Utility and Outcomes. Am J Cardiovasc Drugs. 2021 Sep;21(5):499-512. doi: 10.1007/s40256-020-00459-1. Epub 2020 Dec 28. PMID:33369719.