看清致命病毒如何入侵细胞 中美团队联合带来新突破

1938年，一场特别的疫情在委内瑞拉和周边国家上演。不少马匹出现了脑炎，其中一些甚至因此死亡。当时，两位美国科学家得到了死亡马匹大脑的组织样本，他们在实验室中首次分离出了感染这些马匹的罪魁祸首——委内瑞拉马脑炎病毒（Venezuelan equine encephalitis virus，简称VEEV）。

▲委内瑞拉马脑炎病毒（图片来源：Centers for Disease Control and Prevention

，public domain）

这种病毒还不止感染马。携带病毒的伊蚊在感染马科动物的同时，也将威胁传递给人类。这种病毒在美洲数次暴发。病毒入侵人体细胞后，会迅速感染中枢神经系统，引发脑炎。仅在1993年出现在哥伦比亚的一场疫情中，就有上万人感染、26人丧命。

一直以来，人类对包括VEEV在内的甲病毒的认识极为有限。科学界至今仍未研发出针对VEEV的疫苗或药物。由于缺乏预防与治疗手段，加上病毒可通过气溶胶传播的特征，许多人对这种病毒也充满担心。因此，破解病毒结构、找到阻止病毒入侵的手段意义重大。

去年年末，一项关于VEEV的重要研究出现了。在一篇发表于《自然》的论文中，美国圣路易斯华盛顿大学的Michael Diamond团队找到了VEEV入侵宿主细胞时使用的受体——低密度脂蛋白受体结构域蛋白3（LDLRAD3）。LDLRAD3可以通过它的结构域1（LDLRAD3-D1）与病毒结合。VEEV感染细胞的途径终于浮出水面，但这种选择性结合的结构基础仍有待研究。

在今天凌晨的两篇《自然》论文中，两支分别来自中美的研究团队更进一步，他们在近原子分辨率下分别展示了病毒与LDLRAD3结合时的细节。

其中一项研究由清华大学的向烨团队与中科院生物物理所的章新政团队合作完成，他们共同揭示了LDLRAD3-D1的精细结构。

为了在安全的环境中开展实验，研究团队制造了与VEEV结构一致，但不含遗传物质的VEEV病毒样颗粒。利用冷冻电镜，他们首次在3.0 Å的分辨率下，观察到了LDLRAD3-D1形似瓶塞的结构，并且阐明了LDLRAD3-D1与病毒结合的过程。

▲LDLRAD3-D1的结构（图片来源：参考资料[1]）

包括VEEV的甲病毒表面有80个三聚体形式的刺突蛋白，每个三聚体包含3个由E1与E2构成的二聚体（E1和E2是不同类型的病毒包膜糖蛋白）。而相邻的E1-E2二聚体形成的结合槽，正是LDLRAD3-D1与病毒结合的关键位点：它们通过疏水与极性作用插入结合槽，形成特异性的牢固结构。

▲LDLRAD3-D1与VEEV结合的示意图（图片来源：参考资料[1]）

在随后的研究中，研究团队还发现了改变LDLRAD3-D1与病毒结合能力的线索。他们通过基因突变替换了LDLRAD3-D1中的残基后，继续分析它们与病毒的结合情况。他们发现，其中一些残基替换会增强结合倾向性——例如，将带正电的精氨酸替换成不带电荷的残基。这样的发现表明，对LDLRAD3-D1的改造有可能开发出抑制病毒入侵的手段。

而在同期发布的另一项研究中，圣路易斯华盛顿大学的Daved Fremont团队利用近原子分辨率的VEEV病毒样颗粒冷冻电镜结构，解释了VEEV入侵宿主细胞时的另一个谜题。

在甲病毒中，只有VEEV的受体是LDLRAD3，而另一种代表性的甲病毒——基孔肯雅病毒——的受体则是MXRA8。研究团队在对比后指出，VEEV与基孔肯雅病毒在E1上的残基相当保守，而两者E2残基的差异，才是两种病毒拥有不同受体的原因。同样的原因也可以解释，为什么VEEV与东部马脑炎病毒、西部马脑炎病毒的受体也不一致。

注：原文有删减

参考资料：

[1] (2021) Structure of Venezuelan equine encephalitis virus with its receptor LDLRAD3. Nature Doi: 10.1038/s41586-021-03909-1

[2] (2021) Structural basis of Venezuelan equine encephalitis virus engagement of the LDLRAD3 receptor. Nature. Doi: 10.1038/s41586-021-03963-9