数十亿美元慢性咳嗽市场空缺 P2X3拮抗剂来了

作者：三叶草

10月8日，中国生物制药发布企业公告称，其公司自主研发的创新药「TCR1672」已向美国食品药品监督管理局（FDA）提交试验用新药（IND）申请并获得受理。

据公告消息，TCR1672为二代高选择性的P2X3受体拮抗剂，目前主要应用于治疗呼吸领域的难治性慢性咳嗽(RCC)成年患者及疼痛领域的子宫内膜异位症等复杂性内脏痛患者。

什么是P2X3受体拮抗剂？

据悉，1996年，Pelleg和Hurt首次证明细胞外ATP是犬肺迷走神经感觉神经纤维有效的激活剂，同时在受试患者中雾化ATP可有效收缩支气管。Pelleg猜测细胞外ATP对于慢性阻塞性肺疾病（COPD）起着重要的调控作用。

图片来源：Bellus Health

一些结构/解剖学证据表明，咳嗽反射超敏反应可能是通过P2X3受体特异性介导的，P2X3受体是嘌呤类受体家族中的配体门控离子通道。研究显示，P2X3受体的过度活化与感觉神经元的超敏化(hyper-sensitization)有关。损伤或感染引发的气道和肺部神经元超敏反应可引起过度、持续和频繁地咳嗽。

因此，靶向P2X3同源三聚体的拮抗剂通过阻断三磷酸腺苷(ATP)启动P2X3受体产生的钙离子内流，从而发挥对其特异性抑制作用来起到治疗效果。

市场前景与商业价值几何？

据公开数据显示，全球约有5%-10%的成年人患有慢性咳嗽。英国、美国的研究表明难治性慢性咳喘特发性咳嗽或不明原因咳嗽患者占慢性咳嗽患者的比例分别为26%、12% 。且在美国，慢性咳嗽 (久咳，咳嗽持续超过8周) 在成人群体的发病率大约为10%，高达40%的患者无确切的内在病因，常规的对症治疗对这些患者无效，市场上也尚无获批治疗慢性咳嗽的药物；我国的全国多中心慢性咳嗽病因调查显示，不明原因咳嗽的慢性咳嗽患者比例约为8.4%。

另据Bellus Health企业报告显示，美国约有260万复发/难治性慢性咳嗽患者，潜在市场数十亿美元。

值得提及的是，据药智数据查询，截至目前，临床上尚未有获批的治疗慢性咳嗽的标准药物，存在巨大未满足临床需求。且现有的镇咳药物主要有可待因、吗啡、加巴喷丁、普巴瑞林及阿米替丁等，因容易产生严重的中枢神经并发症而受到限制。

故而P2X3受体阻滞剂有望成为用于治疗难治性慢性咳嗽（RCC）或不明原因慢性咳嗽（UCC）的首类靶向治疗药物；将成为近几十年来最有潜力的难治性咳喘的治疗药物。

谁将最先吃到“螃蟹”？

尽管目前全球尚未有P2X3抑制剂获批，但P2X3靶点近年已成为研究热门靶点，国内外企业均已布局。

国内外部分P2X3抑制剂研究进展

其中默沙东的gefapixant（MK-7264）研究进展最快，已于今年3月获FDA受理新药申请（NDA），可能成为第一种获准用于慢性咳嗽的药物。

数据截止时间：February 2020

图片来源：Bellus Health

gefapixant（MK-7264）是默沙东2016年斥资12.5亿美元收购 Afferent Pharma所得的，Gefapixant 是Afferent Pharma研发管线中的主要潜力产品。默沙东曾表示，Afferent Pharma开创了选择性靶向P2X3受体的创新药物的临床开发，这是一个激动人心的研究领域，默沙东期待着推进这些创新的候选药物，来满足慢性咳嗽群体中存在的显著未获满足的医疗需求。但是据公开资料显示，gefapixant有令人不悦的副作用，改变患者的味觉，这也给竞争者带来了更多的希望。

说到这里就不得不提及我国武汉朗来科技自主研发的P2X3受体选择性拮抗剂QR052107B片，其也是一款高选择性的P2X3受体拮抗剂，其在保留良好镇咳药效的前提下，解决了味觉障碍不良反应问题，是潜在的Best in Class药物。于今年4月获NMPA临床申请正式受理，有望成为国内企业首个进入临床试验的P2X3选择性拮抗剂。

此外，9月拜耳也宣布其eliapixant （BAY1817080 ）治疗难治性慢性咳嗽 (RCC) 患者的IIb临床研究达到主要终点。结果显示，接受eliapixant治疗的患者咳嗽频率显著降低。

注：原文有删减

参考文献：

1. 慢性咳嗽与P2X受体研究（爱思益普生物）

2. 中国生物制药企业公告

3. https://ir.bellushealth.com/static-files/e26b65d5-50fb-483c-91d0-8a5c3b138cbb