PD-(L)1双抗搭档热度比拼：TGFβ王位稳固 4-1BB强势崛起

14日，Insight数据库显示，海正药业的PD-L1/TGFβ双功能融合蛋白BR102首次启动临床。

来自：Insight数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/）

在PD-1/L1的疯狂内卷之中，国内企业已经将研发方向转向新靶点、新技术，包括TIGIT、CTLA-4、LAG-3等其他免疫检查点，或双抗、ADC、细胞疗法、mRNA等新兴领域。双抗作为一大热门方向，尤其在今年呈爆发式申报，PD-(L)1占比近半。

在那些PD-1/L1的搭档中，国内国外谁最热？Insight整理了国内外的靶点热度比拼，Top4分别是他们：TGFβ、4-1BB、CD47、CTLA-4。

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TGFβ：绝对的王者，研发项目多来自于中国

无论是全球还是国内，最火的靶点搭档都是TGFβ。不过，在全球11个已经进入临床阶段的PD-(L)1/TGFβ双抗或双功能融合蛋白中，除了默克大名鼎鼎的M7824外，10个都来自于中国。

从首次申报临床时间来梳理，恒瑞是最先申报的一家，也是进展最快的一家，率先挺进II/III期临床。2018年2月，恒瑞SHR-1701首次申报临床，早于默克M7824当年年末在国内的首次申报；紧随其后申报的是普米斯生物，PM8001和PM8002在2019年和2020年先后在国内申报临床。

在2021年以前，包括默克，国内仅有这4款产品进入到临床阶段，不过2021年迎来了PD-(L)1/TGFβ双靶点药物的申报高峰，从1月至今几乎每个月都有新申报的同靶点产品，截至八月底，今年已经申报了7款。

国内PD-(L)1/TGFβ双靶点药物申报及进展

来自：Insight数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/）

PD-(L)1/TGFβ研发火热很大程度上来自于默克的M7824。在2018ASCO上，M7824用于NSCLC的临床试验（NCT02517398）数据惊艳亮相。该研究入组80例未曾使用过PD-1抑制剂的晚期NSCLC患者。

结果显示，在1200mg剂量组的40例患者中，M7824二线治疗晚期NSCLC，总人群ORR为27.5%，PD-L1阳性（≥1%）患者的ORR达到了40.7%（11/27），PD-L1高表达（≥80%）患者的ORR更是高达71.4%（5/7），比一般PD-1疗效数据翻倍。2019年2月，葛兰素史克以总额37亿英镑与默克集团签署合作协议，授权引入M7824双功能融合蛋白免疫疗法。

来自：Merck

2020年ESMO大会上公布了该研究的三年随访结果，数据仍然优异，1200mg剂量组在12、24和36个月的OS率分别为66.2％，39.7％和23.2％。PD-L1阳性（≥1%）患者的中位OS为21.7个月，PD-L1高表达患者（≥80％）仍尚未达到中位OS。PD-L1阳性患者的36个月OS率为33.6％，PD-L1高表达患者为66.7％。与目前的PD-1单抗的3年OS率相比，特别是在PDL1高表达人群，均有显著提升。

然而，这款明星药后续发展看起来似乎不太积极，在今年年内，已经遭遇三连败，为同类药物的研发带来了一丝阴影。

M7824首项失败的临床来自于与K药头对头PK的3期临床。基于M7824在肺癌二线优效数据，M7824继续探索了与K药头对头比较一线治疗PD-L1高表达（TPS≥50%）人群的三期临床（NCT03631706）数据。然而在2021年1月20日，默克宣布INTR@PIDLung037研究疗效未达预期，与K药的头对头翻车了。

3月16日，德国默克宣布M7824又一项临床失败，未能达到预设的主要终点。这是一项二线治疗胆管癌（BTC）的II期临床。8月23日，默克又宣布了一线治疗胆管癌II期临床的失败。

不过，临床研究的失败原因是多方面的，目前，M7824仍在探索一线和二线宫颈癌、进展型NSCLC、三阴乳腺癌适应症。希望这款重磅药后续进展顺利，也期待国产同类产品的未来数据能为这个领域带来新的曙光。

4-1BB：新升起的明星靶点

虽然国内4-1BB屈居第4位，但全球范围内4-1BB热度直逼TGFβ，目前有10款PD-(L)1/4-1BB双抗处于临床开发当中，其中国产、国外项目各半。

4-1BB即CD137，是肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSF9）成员，主要表达于活化的T细胞、NK细胞和树突状细胞等肿瘤免疫细胞。研究表明，抗4-1BB激动性抗体可以诱导CD8+T细胞释放更多的效应分子，增加增殖，减少CD8+T细胞的凋亡，从而增强抗肿瘤免疫力。

在4-1BB靶向抗体的研发中，肝毒性是其面临的主要问题，双抗有望增强其药理作用，同时降低肝毒性。目前针对4-1BB的双抗研发暂处于较早期，全球范围内最快仅进展至临床I/II期，分别是科望生物/Inhibrx的ES101和Genmab/BioNTech的GEN1046。

PD-(L)1/4-1BB全球新药项目

Insight整理，截至2021.9.14

科望的ES101（INBRX-105）引进自Inhibrx公司，科望拥有其大中华权益。这是一种靶向PD-L1及4-1BB的四价双特异性抗体，具有PD-L1结合依赖性激活4-1BB的作用机制。ES101实现了对免疫细胞激活的「去闸加油」的概念。去闸是通过PD-L1抗体对PD-1/PD-L1通路抑制的解除；加油则是通过4-1BB抗体对4-1BB介导的免疫细胞激活。

根据Insight数据库，ES101在2019年5月首次启动临床，2021年4月已启动1b/2期临床。

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Genmab/BioNTech的GEN1046也在2021SITC上公布了1/2a期临床数据，研究纳入61例晚期实体肿瘤患者，37%的患者先前接受过PD-1/-L1。结果显示，GEN1046治疗ORR为6.5%（4/61），DCR达65.6%，并且在1例三阴乳腺癌、1例卵巢癌和2例非小细胞肺癌(2/6)患者中观察到部分缓解。

除了TGFβ和4-1BB之外，CD47、CTLA-4、TIM-3、LAG-3也是双抗研发中的热门，无论是单抗联合用药研究，或是双抗研发，都不在少数。

不过，值得一提的是，除了TGFβ和经典的CTLA-4进入3期以外，大部分双抗产品也还处于较早期临床研发当中。

注：原文有删减