乙肝在研新药之RNAi，基于失败先例，该方向可调降表面抗原水平

RNA干扰，是全球目前用于开发乙肝创新药物技术之一。简单地讲，这是一种基因沉默技术，由小双链RNA引起，比如干扰RNA（siRNA）和微RNA（miRNA）。前期小番健康也有介绍，这种技术是2006年两位科学家发明的，至今该技术已经在许多研究领域被应用。

乙肝在研新药之RNAi，基于失败先例，该方向可调降表面抗原水平

一、两款RNAi失败案例为后来者带来经验

RNAi基因沉默乙肝在研新药还是比较丰富的，其中，也要归功于早期基于该技术研发失败例子，也正因为有实验失败作为参照物，后来的RNAi乙肝在研新药才有走的更顺利。比如，ARC-520，这是一种siRNA分子，其临床试验中，被研究者证明具有良好药物耐受性，并能够对未经过治疗的乙肝e抗原阳性患者显著降低乙肝表面抗原水平。

研究者还发现，ARC-520不会降低乙肝e抗原阴性患者或已经接受过核苷（酸）类似物（NAs）治疗患者的乙肝表面抗原，在后面的连续试验中，研究者只观察到ARC-520对上述两种情况仅能够轻度地调降乙肝表面抗原水平。但我们不得不承认，ARC-520为全球慢性乙肝RNAi药物开了一个好头，因为它已经在调降表面抗原方向表现出潜力。

此后，研发人员基于ARC-520的机理又设计了第二代siRNA分子，即ARC-521。521可以更广泛地和乙肝病毒的转录本相互作用，并被研究者证明，可以同时调降乙肝表面抗原和HBVDNA水平。520和521的临床试验被终止，最主要原因是，由于在非人类灵长类动物中递送制剂时，出现了肝毒致死例子，因而申办者才终止了520和521的临床试验。

还有一款比较经典的siRNA分子是杨梅制药公司研发的ARB-1467，它已于2019年被申办者终止研究。根据以往研究数据看，ARB-1467可以在半数受试者中，显示出调降乙肝表面抗原的能力。研究者观察到，假如联合其他NA，且每隔两周给药1次，这种调降乙肝表面抗原作用还会更为明显。ARB-1467被申办者终止最主要原因，并非没有降低乙肝表面抗原水平，而是没有达到预期的大幅度调降。

二、在研RNA干扰代表药物：JNJ-3989和VIR-2218

所以，总体上看，RNAi技术研发乙肝新药，多数都可以调降表面抗原，只是在实现持续地清除乙肝表面抗原方向，还需要努力！有了失败经验，研发人员开发了一种和Gal/NAc 结合的siRNA分子，即JNJ-3989，能够抑制所有乙肝病毒转录物。在JNJ-3989 2期临床试验中，就已经表现出良好抗病毒活性作用，研究者在乙肝e抗原阳性和阴性患者中，均观察到对乙肝表面抗原水平的调降，且对受试者耐受性良好。现在研究者正在进行更大范围的JNJ-3989+核苷（酸）类似物（NA）的2b期临床试验中（美国临床试验数据库编号：NCT03982186, NCT04129554）。

除了JNJ-3989，VIR公司自主研发的VIR-2218是一种Gal/NAc 偶联的siRNA分子，它目前正在做第2期临床试验中，将评估药物安全性、耐受性和抗病毒活性（NCT03672188, NCT02826018）。还有几款在研RNAi就不一一介绍，因为它们的作用机理相近。

来自：诺奖官网，2006年两位发明RNAi技术科学家

小番健康结语：siRNA分子和miRNA分子与互补的mRNA结合，触发其降解。一旦miRNA分子到达细胞质后，一条miRNA链（引导序列）就会结合RNA诱导的沉默复合物。pgRNA和编码mRNA的HBV蛋白是HBV复制的基础，抑制pgRNA生成，可能减少HBV病毒粒子循环进入细胞核，进而减少cccDNA库。

小番健康目前也负责一款在研乙肝新药研发工作，主要包括制剂、检验、合成和注册等环节。也希望在后续为各位读者带来更多有希望、有价值的研究进展。新药研发存在很多的不确定性，即便有些药物已经进展到III期临床试验，都有可能在最后提交补充申报资料时被终止。

所以，新药研发看似简单，实际上是一个大的项目团队在运作，进行试验前需要登记、检验等环节，试验做完后，还可能拿到其他机构进行数据统计，这些都是需要时间的。简单地讲，不是出数据就大功告成的，因为试验数据和结论必须是经得起研究者、申办者以及监管者推敲的。