《科学》子刊：新型设计有望为CAR-T产品装上“增强剂”？

文|医药观澜

目前，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法已经在血液肿瘤中显示出强大疗效，但仍有许多患者在疾病最初缓解之后可能进展或复发。如果肿瘤细胞中相应的抗原低水平表达，那么CAR-T治疗可能无效。

如何增强CAR-T产品的效果？近日，《科学》子刊Science Signaling发表了一项研究，来自弗雷德•哈钦森癌症研究中心（Fred Hutchinson Cancer Research Center）的科学团队从T细胞受体（TCRs）中获得灵感，设计出了具备更高抗原敏感性的新型CARs，并在淋巴瘤、白血病和乳腺癌小鼠模型中显示出了更好的抗肿瘤活性。

截图来源：Science Signaling

研究人员认为，这项新技术能被整合到现有CAR的结构中，从而有望创造对抗原低表达的肿瘤细胞也能起作用的CAR-T产品。

TCR-T的概念提出早于CAR-T。而CARs最初设计也是模仿TCR信号，CARs融合抗体片段可以识别细胞表面抗原，并提供类似TCR的信号来激活T细胞。但从原理上看，CARs只能识别细胞表面抗原，TCRs能够识别的抗原选择上更丰富。因此，若要达到同样的效果，CARs至少需要100倍以上的肿瘤表面相关抗原，才能激发强大的信号。

在这项研究中，研究人员比较了CAR-T细胞和天然TCRs中的信号传导区别，发现了一些关键的T细胞信号蛋白（包括CD蛋白复合物）在激活CAR的细胞信号过程中没有经历特定的变化。

对此，研究人员设计了两种新型CARs，它们结合了CD3-epsilon或Grb2（生长因子受体结合蛋白2）结构域。体外实验结果显示，相比于传统CARs，带有新型CARs的T细胞表现出更强的抗原敏感性和更高的活化水平。

研究团队还测试了带有新型CARs的CAR-T细胞能否更好地控制活体动物体内低抗原表达的肿瘤细胞。数据显示，在表达低水平ROR1（受体酪氨酸激酶样孤儿受体1）的套细胞淋巴瘤小鼠中，尽管在统计学上并不显著，但使用两种新型CARs设计的CAR-T细胞比传统CAR-T细胞提供了更强的抗肿瘤作用和更长的生存时间。

在同样低水平表达ROR1的乳腺癌小鼠模型中，研究人员发现，传统CAR-T细胞没有表现出抗肿瘤效果。相比之下，接受两种新型CAR-T产品的小鼠，其肿瘤负荷明显低于接受传统CAR-T产品的小鼠。

▲新型CAR设计增强CAR-T产品的抗原敏感性（图片来源：参考资料[2]）

值得一提的是，弗雷德•哈钦森癌症研究中心是CAR-T研究领域的开拓者之一。百时美施贵宝(BMS)旗下公司Juno Therapeutics就是衍生于该研究中心，其靶向CD19的 CAR-T产品Breyanzi的技术也源于此。Breyanzi已于今年2月获得美国FDA批准用于某些大B细胞淋巴瘤（LBCL），成为全球第4款获批的CAR-T产品。而今年4月赛诺菲（Sanofi）以1.6亿美元预付款收购的初创公司Tidal Therapeutics，也是由弗雷德•哈钦森癌症研究中心衍生而来。Tidal公司致力于开发能够传递mRNA的纳米颗粒，可对免疫细胞重新编程以抗击癌症。

期待更多早期研究成果，能够顺利转化到临床，从而开发出更多造福患者的创新疗法。

参考文献：

[1]Improving CAR-T cell therapy with more sensitive tumor identification . Aug 25, 2021,from https://www.fiercebiotech.com/research

[2] Alexander I. Salter et al. (2020). Comparative analysis of TCR and CAR signaling informs CAR designs with superior antigen sensitivity and in vivo function, DOI: 10.1126/scisignal.abe2606

（原文有删减）