诺华CAR-T疗法二线NHL抛锚

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今天诺华公布了其CAR-T疗法Kymriah在一个二线B细胞NHL三期临床的试验结果。这个名叫BELINDA的试验预计招募318为18岁以上对一线疗法无应答或一线疗法12个月内进展的B细胞NHL患者，比较Kymriah与高剂量化疗加干细胞移植标准疗法对无事件生存期的影响，结果CAR-T被SOC逼平。Kymriah已经批准用于三线NHL和25岁以下r/rALL的治疗。

药源解析

Kymriah是第一个上市的CAR-T疗法，2017年获得第一个适应症儿童r/rALL、2018年获得B细胞淋巴瘤三线疗法标签。在r/rALL这个难治人群Kymriah三个月应答率为83%，一年应答率为79%，第一个试验患者Emma Whitehead成为免疫疗法的标志性人物。这个产品不仅令CAR-T成为一个全新治疗板块、引起CAR-T赛道上的交通拥挤，也令CD19一跃成为制药业最热门靶点之一。不仅CAR-T， 双抗、ADC、免疫毒素等拥进这个赛道。

但是CAR-T的持久性一直是个问题。一个原因是CAR-T细胞在患者体内生存时间有限，另外肿瘤细胞也是可以放弃对CD19的依赖、调低CD19令CAR-T细胞失去方向。当然对于末线患者来说Kymriah约一年的应答时间还是非常不错的、Whitehead从病危到现在已经8年过去了，只是CAR-T疗法的40几万美元的价格令患者和支付部门有更高的期待。另外CAR-T也是毒性较大的疗法，当然现在业界对于应对CRS已经积累了不少经验。CAR-T的生产配送也有了长足的进步。

B细胞NHL约有一半患者对一线疗法耐受或12个月内进展，进展后的标准疗法是高剂量化疗后干细胞移植。但只有一半这样患者适合干细胞移植、接受移植患者也只有一半会有长期应对。Kymriah已经批准用于r/r淋巴瘤二线进展后的三线治疗，但这是根据单臂非对照试验结果通过加速审批通道上市的。二线患者对安全性性要求更高，虽然早期试验数据显示Kymriah在这个人群的应答者有30-40%可以长期应答，但总应答率看来还是不够高。最近Fate的CAR-NK疗法FT596单方或与美罗华联用在类似人群产生70% 应答率，有望成为一个挽救这类患者生命的新型细胞疗法。

CAR-T疗法上市主要是根据其惊人应答率，但是这个应答率可能因为非对照试验的原因被夸大了。主要问题是免疫状态很差患者可能无法提供T细胞用于制备CAR-T、有些患者因为CAR-T需要一些时间制备而在用药前死去，这些最重症患者有时被排除在ORR的计算中。但是对照试验这些患者就都需要与对照组比较了，所以可能拉了后腿。BELINDA试验随机分组前就收集了T细胞，在一定程度避免了入组后进展恶化T细胞不合格的问题，但是仍然被标准疗法逼平。很多人包括有些专业人士认为如果患者面临必死风险或药物应答率很高就不应该做RCT让对照组患者受伤害，但BELINDA再一次说明随机对照试验是定义药物疗效的金标准。