肿瘤治疗场获肝癌突破性地位

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今天以色列公司Novocure宣布其肿瘤治疗场（TTF）治疗器械NovoTTF-200T与PD-L1药物Tecentriq和血管生成抑制剂阿瓦斯汀联用获FDA在晚期肝癌一线治疗突破性地位。这个决定是根据一个叫做HEPANOVA的二期临床结果，该疗法与Sorafenib联用产生9.5%应答率和76%疾病控制率。这个疗法已经批准用于脑瘤和间质瘤，其中国权益被再鼎收购。

药源解析

人体受电场影响的一个常见例子是静电让你头发竖起。TTF的发现起源于体外细胞实验发现交替电场影响细胞分裂微管结构、因此加速肿瘤细胞死亡。电场转换令极性较大的微管蛋白阵型被打乱、从而制造所谓的有丝分裂灾难（mitotic catastrophe，即细胞无法正常分裂成两个子细胞），但是这个疗法可能还有其它作用机制。早有观察TTF可以增加细胞膜通透性，所以可能改变细胞膜稳定性而产生类似溶瘤多肽的溶瘤效果。这种溶瘤杀伤方式通常令细胞无法获得启动程序性死亡信号，因此无法提前关闭免疫应答系统而导致免疫原性死亡。今年4月这个疗法在晚期肺癌与多西他赛联用的三期临床被数据监察委员会建议把500多人缩小到270人，外界解读为疗效显著。这说明这个局部疗法可能有一定全身疗效。

和很多局部疗法如消融疗法、放疗等类似，TTF是个物理疗法。TTF的能量远低于放疗，但理论上也还面临和放疗同样的选择性问题。因为正常细胞的蛋白也同样会受电场的影响，所以实现足够治疗窗口并不会因为TTF比较温和就更容易。化疗主要的毒副作用来自对分裂速度较快的血细胞、毛囊细胞的损伤，TTF作为局部疗法可能对于全身血细胞的杀伤低于化疗。另外电场的穿透力可能也是个因素，即使是TTF覆盖区域的深层组织可能也受损有限。当然如果这是个因素那么肿瘤要有应答也需要相对表浅。

晚期肿瘤的高度致死性令现在的肿瘤药物开发重点集中在疗效上。延长生命固然重要、但生命质量也同样不能忽视。很多新疗法毒性太大以至于临床试验阶段就把耐受能力较差的患者如老年患者排除在外，尽管年龄是肿瘤第一大风险因素、肿瘤患者老人为主。成功上市药物也有很多人不能耐受，老弱人群、肝肾功能障碍人群需要降低剂量才能使用。现在业界公认晚期肿瘤治疗需要联合多种疗法，单药毒性已经令很多患者无法使用、联合用药障碍就更大。随着技术的进步，提高肿瘤治疗窗口标准、显著改善耐受性已经是个触手可及的治疗目标。

一个最主要进展就是TTF这样新型局部疗法的开发。TTF在GBM二线治疗中与化疗疗效类似，但耐受性却好很多、因此上市。另一个成功局部疗法是溶瘤病毒，T-Vec不仅在恶黑证明了局部给药的全身疗效、而且在早期乳腺癌、高龄患者都显示优于系统疗法的耐受性。NBTX和RiMO开发的纳米放疗增敏剂也已经上市或进入临床研究。昨天BioNTech发表了局部给药四种细胞因子混合物的临床前工作，从另一个侧面说明局部疗法的耐受性优势。系统给药四种细胞因子这样窗口极小的药物组合几乎无法开发，但局部给药则对安全窗口要求大大降低。尤其是这种免疫疗法，其主要功能并非杀伤细胞、而是激活免疫系统和释放一定水平肿瘤新抗原，所以更可以容忍超乎寻常的复杂疗法。温和系统疗法与复杂局部疗法的组合是解决肿瘤治疗耐受性问题的一个重要方向。