研究发现能在体外鉴定出靶向SARS-CoV-2主蛋白酶的强效抑制剂

旨在引发人类对SARS-CoV-2（引起COVID-19的新型冠状病毒）免疫反应的疫苗开发已经取得了很大进展。此外，科学家们还在加快抗病毒药物的开发，以治疗感染者。不幸的是，传统的药物开发往往较为缓慢，成本昂贵，无法满足这种全球大流行病的公共卫生需求。

在一项新的研究中，来自美国贝勒医学院、德克萨斯州儿童医院和劳伦斯伯克利国家实验室的研究人员转向了一种创新的、更快、更具成本效益的药物发现技术，筛选出数十亿种化合物，以便寻找潜在的抗病毒治疗药物。他们能够确定一种称为主蛋白酶（Mpro）的病毒蛋白的抑制剂，蛋白Mpro是病毒增殖所需的，特别是SARS-CoV-2。相关研究结果发表在2021年9月7日的PNAS期刊上，论文标题为“DNA-encoded chemistry technology yields expedient access to SARS-CoV-2 Mpro inhibitors”。

为何把Mpro作为冠状病毒的药物靶点来关注？

论文共同通讯作者、贝勒医学院药物发现中心副主任Damian Young博士表示，像SARS-CoV-2这样的病毒能够在人体细胞内进行自我增殖，因此如果能找到阻断这一过程的关键部分的分子，那么就能阻止病毒传播。

这种筛选过程有什么独特之处？

一种较为常用的发现药物的方法被称为高通量筛选（High Throughput Screening），它涉及在单个试管中最多筛选100万个化合物。但是在这项新的研究中，这些作者使用了一种叫做DNA编码化学技术（DNA-Encoded Chemistry Technology, DEC-Tec）的方法，这使他们能够在一个试管中针对一种关键的SARS-CoV-2蛋白筛选出40亿个DNA编码分子，以找到一种可能改变该蛋白行为方式的分子。

这些作者鉴定出一类强效的SARS-CoV-2 Mpro特异性抑制剂，而不需要大量耗时的药物化学研究。他们最初筛选出的CDD-1714（分子量[MW] = 542.5 g/mol），是一种有效的抑制剂（抑制常数[Ki] = 20 nM）。CDD-1713是CDD-1714的一个较小的类似物（MW = 353.3 g/mol），是一个可逆的Mpro共价抑制剂（Ki = 45 nM），与蛋白酶口袋结合，对人类蛋白酶具有特异性，并在SARS-CoV-2感染性模型中显示出体外效力。随后，他们确定了CDD-1713具有抑制活性所必需的关键区域，并产生了一种强效的（Ki = 37 nM）、较小的（MW = 323.4 g/mol）和代谢上更稳定的类似物（CDD-1976）。因此，筛选DNA编码的化学文库可以加速发现针对新出现的病毒性疾病靶点的小分子抑制剂。

筛选到的SARS-CoV-2 Mpro抑制剂、类似物和这些关键分子的酶抑制活性的例子。图片来自PNAS, 2021, doi:10.1073/pnas.2111172118

如何筛选出Mpro抑制剂？

SARS-CoV-2的Mpro是这种冠状病毒生命周期的关键组成部分，也是一种独立于当前疫苗策略的治疗靶点。

进一步测试针对Mpro的抑制剂的下一步将涉及动物模型和其他实验室安全测试，然后才能开始人体试验。

面对病毒突变，为什么这项研究很重要？

论文共同通讯作者、贝勒医学院药理学与化学生物学教授Timothy Palzkill博士说，“除了使用疫苗之外，我们还需要找到一种有效的COVID-19治疗方法。我们在SARS-CoV-2中观察到的带有突变的变体的快速上升向我们表明，需要能够以更快、更有效的方式进行这些类型的筛选。”

注：原文有删减