Acta Neuropathol：阿尔兹海默病或许源于神经细胞内！

β淀粉样肽（Aβ）被认为具有类似朊病毒的特性，其能促进在阿尔兹海默病患者大脑中的扩散，然而研究人员却并不清楚其扩散背后的细胞机制。近日，一篇发表在国际杂志Acta Neuropathologica上题为“Neuronal spreading and plaque induction of intracellular Aβ and its disruption of Aβ homeostasis”的研究报告中，来自隆德大学等机构的科学家们通过研究发现，阿尔兹海默病β淀粉样蛋白或许会在神经细胞中积累，随后错误折叠的蛋白就会通过神经纤维在不同细胞之间扩散传播，这一过程要发生在比大脑中β淀粉样斑块形成更早的阶段，而且还与阿尔兹海默病的进展直接相关。

本文研究建立在此前对β淀粉样朊病毒样蛋白特性的研究之上，这意味着该蛋白能采用一种错误折叠的形式，作为模板在大脑中扩散，并在那里积累且形成斑块。研究者Tomas Roos说道，神经细胞外的β淀粉样蛋白斑块或能作为一种阿尔兹海默病疗法的作用靶点，但由于清除斑块的疗法并不能帮助抵御痴呆症，因此研究人员就必须开发并调查其它假设来寻找开发新型疗法的其它靶点。

本文研究结果表明，β淀粉样蛋白或许具有高度相关性，但研究人员必须关注在神经细胞内的错误β淀粉样蛋白，因此其要比可见的斑块产生得更早。β淀粉样蛋白存在于健康人群的大脑中，但其被破坏并导致错误折叠的机制，目前研究人员并不清楚，这种斑块是细胞外的，但本文研究结果表明，这种错误折叠会发生在细胞内。此外，研究人员指出，在神经细胞内外之间存在着β淀粉样蛋白的持续交换，这是一种动态平衡，而当错误折叠的β淀粉样蛋白在神经细胞内外积累时，这种平衡就会被破坏。

朊病毒样细胞在体内裂解种子斑块

图片来源：Roos, T.T., et al. Acta Neuropathol (2021). doi：10.1007/s00401-021-02345-9

本文研究中，研究人员利用阿尔兹海默病小鼠模型和细胞培养物进行研究，结果发现，神经细胞内的β淀粉样错误折叠蛋白或会导致β淀粉样蛋白的产生。研究者指出，细胞内错误折叠的β淀粉样蛋白所引起的β淀粉样蛋白的产生量增加或许就会产生一种恶性循环，最终导致更多β淀粉样蛋白的产生；这或许就可以解释阿尔兹海默病患者大脑中积累的大量β淀粉样蛋白。首先最重要的是，研究结果能在不同的阿尔兹海默病模型中进行复制，然而本文研究结果表明，β淀粉样蛋白的许多损伤性效应或许是由细胞内所发生的事情引起的，且与斑块是否形成无关；这可能解释了为何那么多神经细胞外靶向作用斑块的实验性疗法都失败了，因此研究人员应该转移注意力研究细胞内部所发生的变化。

综上，本文研究结果揭示了神经细胞内朊病毒样β淀粉样蛋白及其突触扩散在阿尔兹海默病病理学机制中所扮演的关键角色。

注：原文有删减