大肠癌预后不良亚型的一种潜在的新疗法

大肠癌（CRC）是一种分子水平和临床水平上的异质性疾病。CRC通常分为两大类：染色体不稳定（CIN）和微卫星不稳定（MSI），前者包括大多数病例。尽管这种分类系统在一定程度上具有临床洞察力，但它并不能完全解释治疗反应或预后的差异，常见突变或失调途径也不能完全解释。因此，CRC的基于mRNA表达的分类被用来捕捉这种疾病中存在的异质性，这导致了一致分子亚型（CMS）的定义。

图片来源：https://doi.org/10.1186/s13046-023-02600-9

近日，来自阿姆斯特丹大学的研究者们在J Exp Clin Cancer Res.杂志上发表了题为“Subtype-specific kinase dependency regulates growth and metastasis of poor-prognosis mesenchymal colorectal cancer”的文章，该研究证明了CMS4细胞系和人类来源的类器官对PAK 1组家族激酶的抑制敏感，这为CRC的预后不良亚型提供了一种潜在的新疗法。

结直肠癌（CRC）可分为四种常见的分子亚型（CMS），每一种都具有不同的生物学特征。CMS4与上皮-间充质转化和基质浸润有关，而临床上其特征是对辅助治疗的反应较低，转移扩散的发生率较高，因此预后不佳。

为了了解间充质亚型的生物学并揭示特定的脆弱性，对14个亚型CRC细胞系进行了大规模CRISPRCas9脱落筛选，以揭示所有CMS中的必需激酶。CMS4细胞对p21活化激酶2（PAK2）的依赖性在独立的2D和3D体外培养物以及评估肝脏和腹膜原发性和转移性生长的体内模型中得到了验证。TIRF显微镜用于揭示PAK2缺失时的肌动蛋白细胞骨架动力学和局灶性粘附定位。随后进行功能测定以确定改变的生长和侵袭模式。

PAK2被鉴定为间充质亚型CMS4在体外和体内生长所唯一需要的关键激酶。PAK2在细胞附着和细胞骨架重排中发挥重要作用。一致认为，PAK2的缺失或抑制损害了CMS4细胞中的肌动蛋白细胞骨架动力学，因此显著降低了侵袭能力，而这对CMS2细胞来说是可有可无的。这些发现的临床相关性得到了从CMS4细胞中缺失PAK2阻止体内转移扩散的观察结果的支持。此外，当CMS4肿瘤细胞缺乏PAK2时，腹膜转移模型中的生长受到阻碍。

肠系膜静脉注射评估定植肝脏和继发扩散到肺部的能力的示意图。

图片来源：https://doi.org/10.1186/s13046-023-02600-9 

综上所述，本研究使用体外和体内模型将PAK2鉴定为CRC间充质亚型（CMS4）生长和转移的独特和选择性必需激酶。认为PAK2在CMS4细胞系的肌动蛋白细胞骨架重塑中起着关键作用。此外，证明了CMS4细胞系和人类来源的类器官对PAK 1组家族激酶的抑制敏感，这为CRC的预后不良亚型提供了一种潜在的新疗法（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Joyce Y. Buikhuisen et al. R Subtype-specific kinase dependency regulates growth and metastasis of poor-prognosis mesenchymal colorectal cancer.  J Exp Clin Cancer Res. 2023 Mar 3;42(1):56. doi: 10.1186/s13046-023-02600-9.