阻断PD-1 CTLA-4信号还能激活T细胞 ？

日前，Alpine Immune Sciences公司宣布，其主打免疫肿瘤学在研疗法davoceticept的临床前开发研究在Nature Communications上发表。这款独特的免疫疗法将PD-L1依赖性CD28共刺激与PD-L1和CTLA-4双重抑制结合在一款重组蛋白疗法中。有望在松开抑制免疫反应的“刹车”同时，踩下刺激免疫反应的“油门”，达到更好的抗癌效果。

CD28是T细胞激活过程中关键性的共刺激受体，它的配体是CD80和CD86。我们熟知的免疫检查点蛋白PD-1和CTLA-4通过干扰CD28的信号通路来抑制T细胞的免疫反应。以PD-1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂可以抑制PD-1的功能，相当于松开抑制CD28信号通路的“刹车”，但是它们没有直接激活CD28通路。在某些对免疫检查点抑制剂应答不良的患者中，CD28共刺激信号不足可能是患者应答不良的原因之一。

Alpine Immune Sciences公司开发的davoceticept是一款重组蛋白，它将CD80的抗体可变区片段经过定向进化，赋予它与PD-L1结合的能力，然后将这一蛋白与抗体Fc片段融合形成重组蛋白。这款重组蛋白一方面可以在与PD-L1结合的情况下激活CD28受体，另一方面可以阻断PD-L1与PD-1的结合，以及抑制CD80/86与CTLA-4的结合。

▲Davoceticept（ALPN-202）的作用机制（图片来源：参考资料[2] ）

在临床前实验中，davoceticept在肿瘤模型中表现出比免疫检查点抑制剂单药更优的抗癌效力。目前，它正在两项临床试验中接受检验，作为单药治疗晚期癌症患者的临床试验数据将在AACR大会上公布。

“肿瘤微环境中CD28共刺激不足可能是免疫检查点抑制剂耐药性的原因，因此CD28靶向疗法具有良好的前景。Davoceticept是一款令人兴奋的潜在‘first-in-class’CD28靶向疗法。它与众不同之处在于其三重作用机制和优雅的结构。” 埃默里大学微生物学和免疫学教授Rafi Ahmed博士表示。

参考资料：

[1] Alpine Immune Sciences Publishes Key Preclinical Rationale for Davoceticept (ALPN-202), a First-in-Class CD28 Costimulator and Dual Checkpoint Inhibitor, in Nature Communications. Retrieved April 5, 2022, from https://www.businesswire.com/news/home/20220404005356/en/

[2] Maurer et al., (2022). The engineered CD80 variant fusion therapeutic davoceticept combines checkpoint antagonism with conditional CD28 costimulation for anti-tumor immunity. Nature Communications, https://doi.org/10.1038/s41467-022-29286-5