里程碑！《自然》揭示迄今最清晰的精神分裂症遗传根源

顶尖学术期刊《自然》今日上线的研究论文中，两项大规模遗传研究同时发表结果，指出了精神分裂症的遗传根源。

数百名研究人员历经十年，收集了大量精神分裂症患者与非病患对照组的DNA序列进行对比。有关基因和生物学机制的分析结果指出，精神分裂症来自神经突触（神经元连接处）的交流中断，并阐明了同一个基因的不同变异会如何影响精神和神经发育障碍的疾病风险。

Singh博士参与的国际联盟SCHEMA分析了12万余人，专注于测定所有编码蛋白质的DNA序列（即全外显子组测序），鉴定出对疾病风险有很大影响的10个基因。这10个基因在中枢神经系统的神经细胞中表达最为丰富，具有多种分子功能，包括突触的形成、结构和功能。而其中极为罕见的突变导致该基因无法产生完整的蛋白质，改变蛋白质功能，从而使个体患精神分裂症的风险数十倍的增加。

例如基因GRIN2A和GRIA3，编码谷氨酸受体的一部分，这种受体分布在神经元进行信息交流的部位——突触，用于接收邻近神经元的化学信号。此次研究提供了明确的遗传证据表明，这两个基因的相关变异与精神分裂症有关。而且，大脑中GRIN2的活性在青春期达到高峰，往往也是精神分裂症患者开始出现症状的时候。

▲10个基因的罕见编码变异对精神分裂症患病风险有很大影响（图片来源：参考资料[1]）

这十个基因中有一些在过去的研究中还被发现与癫痫、发育迟缓或智力障碍等神经发育疾病有关，但数据显示，同一个基因中不同类型的突变可能会导致一系列不同的后果，表现为不同的精神障碍或神经障碍。

Neale博士认为，这10个基因的鉴定是精神分裂症研究的一个分水岭，因为其中每一个都为后续开展生物学研究奠定基础。

由精神病基因组学联盟（PGC）主导的另一项研究规模更大，涵盖了多达近8万名精神分裂症患者和超过24万名对照者，是迄今为止规模最大的精神分裂症基因研究。

通过全基因组关联研究（GWAS），研究人员总共在287个基因组位点（包括前一项研究鉴定出的那些基因）上找出了与精神分裂有关联的常见变异。这些变异仅将疾病风险略微提高，但更为常见。

尽管涉及大量变异，这项分析同样发现，这些与精神分裂症有关联的基因组区域集中表达在大脑神经元中（包括兴奋性神经元和抑制性神经元），并直接影响到突触结构等与神经元功能有关的生物学机制。

结果还表明，神经元功能异常影响到多个大脑区域，这也就可以解释为什么精神分裂症有多种症状，包括幻觉、妄想和难以清晰思考等。

▲两种全基因组测序的方法识别出了影响精神分裂症风险的罕见变异（红色）和常见变异（蓝色），并发现它们可能往往影响相同的生物学机制（图片来源：参考资料[3]）

精神分裂者是一种极为复杂的疾病，无论是对患者还是其家庭，都可能带来长久的影响，而对其根源的理解有望推动更多科学家找到更好的方法改善患者的生活。

注：原文有删减

参考资料：

[1] Tarjinder Singh et al., (2022) Rare coding variants in ten genes confer substantial risk for schizophrenia. Nature Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-022-04556-w

[2] Vassily Trubetskoy et al., (2022) Mapping genomic loci implicates genes and synaptic biology in schizophrenia. Nature Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-022-04434-5

[3] Conrad O. Iyegbe & Paul F. O’Reilly (2022) Origins of schizophrenia find commonground. Nature Doi: https://doi.org/10.1038/d41586-022-00773-5

[4] Landmark study reveals clearest genetic signals yet for schizophrenia risk. Retrieved Apr. 7, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/948653

[5] Biggest study of its kind implicates specific genes in schizophrenia. Retrieved Apr. 7, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/948754