抵抗寨卡、抑制新冠，天然抗病毒化合物25HC摇身一变成为抗衰新星

编者按

本文由【时光派研究院】编译自Lifespan对Simon Melov的采访。

Simon Melov博士是巴克衰老研究所的资深研究员，他带领的实验室专攻细胞层面的衰老和标志物的识别。最近，Melov研究团队发现了一种全新的抗衰分子25HC，该分子能够通过识别靶标蛋白精准定位并清除衰老细胞，达到延寿目的。他的研究还开创性地应用了单细胞基因组学等前沿技术，对未来的抗衰科研起到引领作用。

在本次采访中，Melov博士回答了什么是单细胞基因技术，25HC分子的作用和前景，以及靶标蛋白和衰老标志物等问题。

原文连接：

https://www.lifespan.io/news/dr-simon-melov-on-single-cell-genomics/

Q：通过采用单细胞测序等前沿技术，您的团队发现了一种全新的抗衰老物质。您能否详细介绍一下这项技术？

A：很长一段时间里，研究人员都很难确定导致和加速衰老的原因，问题出在研究方法上。过去的衰老研究都是基于一组细胞而非单个细胞，由此得出的也只是这一组细胞平均的衰老信号。但事实上，每个细胞衰老的速度是不一样的，我们忽视了单个细胞中蕴藏的重要变化和内涵。

好在近十年来，衰老研究方法正在经历一场缓慢的变革，单细胞基因技术开始崛起，助力抗衰老研究突破。目前全美多家研究机构正携手开展“SenNet”项目，尝试基于单细胞基因技术测绘细胞衰老图谱。巴克研究院也参与其中，我们重点测绘的是肌肉、卵巢和乳房组织中细胞的衰老。

借助单细胞基因技术，我们发现：

使用单细胞生物学工具可识别介导衰老的潜在靶标，为随后针对这些靶标研制新的药物延缓细胞衰老打下基础。

初步研究发现CRYAB蛋白可能是潜在的靶标蛋白。

25-羟基胆固醇（25HC）分子在多个物种的多种组织中展现了杀死老化细胞的能力，或可成为有潜力的抗衰老药物。

Q：能否详细介绍一下您研究中提到的目标蛋白CRYAB？

A：CRYAB是一种热休克蛋白，能够调节细胞凋亡。十多年前的一项研究指出，随着年龄增长，不可溶的CRYAB蛋白会在人类骨骼肌中大量聚集。以此为基础，我们目前正在从多方面深入探究目标蛋白的聚集是否破坏了蛋白质稳态，让细胞衰老有机可乘。

我们的研究重点是骨骼肌细胞，这种细胞呈长条状，也被称为骨骼肌纤维。与寻常细胞只有一个细胞核不同，骨骼肌细胞可含有成百上千个细胞核，排列分布于细胞表面，形成合胞体。这样的特殊结构促成了肌体运动，但也给研究骨骼肌中的细胞凋亡增添了难度。

我们发现各种类型的细胞衰老时都会对25HC分子作出反应，这是一种天然免疫抗病毒小分子化合物，也可抑制新冠病毒感染。25HC会优先杀死衰老细胞，而CRYAB则是衰老细胞的靶标，给25HC分子指明了方向，目前我们正在研究其作用机制。

Q：您对25HC分子的临床试验有什么看法？

A：目前的讨论更多集中在25HC对抗新冠的作用，并非其抗衰老的功效，但内源性25HC分子杀死衰老细胞的作用机制仍然令人着迷。至于临床试验难度肯定很大，但这不意味着我们就束手无策，我认为小型试验可以是第一步。

Q：您对衰老细胞清除药物（senolytics）的发展前景怎么看？它们的发展，是否会因为安全剂量不够有效抑或产生严重副作用而受挫？

A：现在说来为时尚早，我们还未见证衰老生物学的成功应用，还没有任何经过合理设计的衰老细胞清除药物获批上市。之前确实有大热的候选药物离成功只差临门一脚，但最终还是因为种种因素败下阵来。就我个人而言，抑制TOR信号通路或逆转表观遗传变化有望带来抗衰药物的成功。

Q：您的论文中提到了衰老标志物15-脱氧-δ-12, 14-前列腺素J2，它如何运作，衡量的标准是什么？

A：去年初Judy Campisi和Chris Wiley（译者注：两位都是巴克研究所的研究人员，Judy Campisi教授是所内Campisi实验室的领头人）发现了这一标志物，这是一种氧化脂质，我们将其应用在研究衰老以及使用senolytics治疗年长动物的情境中。该标志物分子只在衰老细胞中产生，当衰老细胞凋亡溶解后，该标志物可在血浆和尿液中检测到。

相比年轻的动物，年长动物体内该标志物分子的数量显著变多，因为年长动物体内的衰老细胞更多。而在使用senolytics之后，标志物数量进一步上升，这是因为衰老细胞被杀死后释放了标志物。我们对这种上升喜闻乐见，这说明了senolytics在清除衰老细胞、延缓衰老方面是有用的。

在活体内统计细胞衰老十分困难，因此这个标志物非常有用。

Q：生活方式是否与衰老细胞的积累或者分解有关？

A：改变生活方式是目前唯一可行的抗衰干预手段，您提出的问题也是我们另一个重要项目的研究方向。该项目针对数千只接受不同抗衰干预措施的小鼠进行单细胞测绘，运动和服用25HC等抗衰药物也是其中的变量，得到结果之后我或许就能回答您的问题了。

运动对于减缓与衰老相关的机能衰退影响深远，这自然也是我们很感兴趣的研究话题。久坐不动、暴饮暴食会加速身体系统的衰老，而保持锻炼、健康饮食其实就是让你的身体回到正轨。

Q：您认为单细胞技术是否会广泛应用于研究领域，成为重要的科研工具？

A：十多年来，我们实验室一直在通过单细胞生物学的视角研究衰老，我相信单细胞基因组学在衰老研究中蕴含着深厚的潜力，能带来巨大回报。

单细胞技术在发育生物学、癌症治疗和其他疾病的治疗方面都有用武之地，但我认为，将该技术应用在衰老研究中能发挥其最大价值，实现重大突破。

当然，基因组学庞大复杂、组织衰老千变万化，想要深入了解人类在基因表达方面的差异，充足的经费和强大的算力支持缺一不可，这都是不可忽视的难题。但我相信这些问题终将迎刃而解，单细胞技术的发展一片向好。

Q：您对目前老龄化研究领域持乐观还是悲观态度？

A：我持客观态度，正如我前面所说，科技的进步让我们能够在单细胞层面进行研究，弥补了三四十年前的空缺。现在我们可以在单细胞层面上读取数千、数十万甚至数百万个细胞，并能借助先进仪器进行空间转录。这一技术能够精确定位捕捉细胞，对单个细胞进行转录组测序，并量化基因表达。这些技术都能帮助我们打破科研壁垒，探索无限可能。

―― TIMEPIE ――

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