超越β淀粉样蛋白靶点疗法 阿尔茨海默病研究新方向

编译丨阿司匹林

在过去的20年里，治疗阿尔茨海默病药物的研究焦点一直集中在靶向作为阿茨海默症标志的β粘性淀粉样蛋白斑块上。

渤健的Aduhelm在2021年6月获得了美国食品和药物管理局的快速通道批准。这项批准主要就是基于该药物从大脑中去除淀粉样蛋白的能力，因此Aduhelm的批准为β淀粉样蛋白靶点注入了新的热情。做为2022年潜在的可能获得FDA批准的重磅药物，罗氏的gantenerumab和礼来的donanemab也都是基于同样的靶点。尽管这类药物被大众质疑的声音从未间断，β淀粉样蛋白靶点依旧被科学界认为是有效治疗阿尔茨海默病的研究方向。

不过，也有许多研究人员认为，仅靶向淀粉样蛋白药物并不能有效阻止阿尔茨海默病。为攻克阿尔茨海默病这一医学界难题，多年来医药界一直在研究很多种超越淀粉样蛋白靶点的疗法。靶向tau蛋白、声光刺激脑电波和免疫细胞疗法是其中被认为最有前途的三个方向。

靶向tau蛋白

很多科学家认为，tau可能比淀粉样蛋白构成更大的威胁，因为tau聚集与认知能力下降直接相关。在阿尔茨海默病患者的大脑中，tau蛋白会经历一种叫做磷酸化的化学变化，使其聚集在一起形成不溶的缠结，就像β淀粉样蛋白一样，对神经细胞有毒。Tau缠结首先出现在被称为内嗅皮层的与记忆和方向有关的大脑区域，然后它非常系统地从一个大脑区域跳转到下一个区域。

尽管医学界对tau蛋白在阿茨海默症病理学中的作用仍然缺乏深入了解，但这并没有降低研究人员努力开发针对tau蛋白新疗法的热情。下一代针对tau蛋白的临床试验前和临床试验中的潜在药物研究方向包括抗tau蛋白翻译后磷酸化、防止淀粉样蛋白破坏微管、阻碍tau蛋白聚集和针对tau蛋白的免疫疗法。

可惜的是，针对tau蛋白的努力还是前路漫漫，目前还没有任何药物成功向FDA递交新药上市申请。做为首个tau抗体临床试验失败的例子，Genentech及其合作伙伴AC Immune的tau蛋白抗体semorinemab在二期试验中没有改善前期或轻度阿尔茨海默病患者的症状。

声光刺激脑电波

科学家们认为，这种治疗手段是完全无创的，因此可以真正改变阿尔茨海默病的治疗方式。这个想法来自麻省理工学院的一个科学家团队，他们一直在研究大脑中被称为伽马波的电脉冲。伽马波在人类的学习和记忆中起着至关重要的作用，而这些波在阿尔茨海默病患者中变得很弱且不同步，所以该团队认为可以通过增强伽马波来减缓疾病。

研究小组将小鼠暴露在灯光和声音中，以促使它们大脑中的伽马波增强和同步。经过治疗后，小鼠的大脑开始清除淀粉样蛋白和tau蛋白，大脑中的免疫细胞开始发挥更好的功能，并且小鼠的学习和记忆方面也有所改善。

在接下来的小规模的临床测试中，该团队使用了一种便携式设备来产生40赫兹的声光脉冲，并要求病人每天使用这些设备一个小时。三个月后，该研究小组发现使用了40赫兹声光设备的治疗组在这段时间内没有任何脑萎缩进展，而相比之下，一直使用安慰剂设备的人出现了进一步的脑萎缩。

这一结果来自一项针对15人的研究。接下来，科学家们希望在更大规模的研究中证实这一结果。

免疫细胞疗法

免疫细胞不仅是大脑抵御细菌的第一道防线，还可以吸收淀粉样蛋白和一系列其他有毒物质。随着人们年龄的增长，这些免疫细胞会变得越来越弱，并且无法清除大脑中导致阿尔茨海默病的各种物质。有科学家认为，淀粉样蛋白的积累是因为大脑中免疫细胞没有发挥作用。通过何种方式能够激活这些免疫细胞，使其恢复活力和重新工作，是目前一些免疫细胞疗法所针对的途径。

曾经被寄予厚望的Denali在研药物DNL919就是一种抗体转运载体 (ATV)，专门设计用于激活TREM2。TREM2是一种在小胶质细胞中表达的蛋白质，而小胶质细胞是大脑的常驻免疫细胞。TREM2基因的突变与神经炎症和阿尔茨海默病风险增加密切相关。可惜的是，今年1月份时，Denali研究性新药 (IND) 的申请被FDA 驳回，DNL919的前途未知。

参考来源：

1.Future Alzheimer's Treatments Aim To Do More Than Clear Plaques From The Brain

2.Tau Protein-Targeted Therapies in Alzheimer’s Disease: Current State and Future Perspectives

3.Denali Seeking "Clear Path Forward" after FDA Clarifies Alzheimer's Trial Hold