DPP1抑制剂命运多舛 阿斯利康brensocatib转手后迎转机

日前，海思科医药集团股份有限公司1类新药HSK31858的临床试验申请获CDE受理。

HSK31858是海思科医药自主研发的一种口服、强效、高选择性小分子二肽基肽酶1(DPP1)抑制剂，临床拟用于治疗支气管扩张症及急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征引起的下呼吸道疾病。

值得一提的是，今年8月，海思科与公司控股四级子公司HAISCO PHARMACEUTICALS PTE.LTD.(“新加坡公司”)签订《技术转让合同》，以5290万元的价格将包括HSK31858在内的四个项目在中国大陆以外市场(含港澳台地区)的专有技术所有权转让给新加坡公司。

中性粒细胞是最常见的白细胞类型，在病原体破坏和炎症调节中起着重要作用。在慢性炎症性肺病中，中性粒细胞在气道中积聚，引起过度活跃的中性粒细胞丝氨酸蛋白酶（NSP），导致肺部破坏和炎症。而DPP1可激活处于骨髓形成期中性粒细胞的丝氨酸蛋白酶的生成，如NSP。

除了HSK31858，阿斯利康也研发了一款DPP1抑制剂——brensocatib（INS1007），不过阿斯利康于2016年10月以3000万美元首付款、1.2亿美元里程金的价格将该药全球独家权益转让给了Insmed公司。目前，brensocatib被Insmed公司开发用于治疗支气管扩张症和其他炎症性疾病，其中针对非囊性纤维化支气管扩张症被FDA授予了突破性药物资格。

2020年9月，Insmed公司公布了brensocatib治疗非囊性纤维化支气管扩张症（NCFBE）的2期临床研究WILLOW的达到主要终点。该研究是一项全球性、随机、双盲、安慰剂对照研究，结果显示：与安慰剂相比，2种剂量（10mg和25mg）brensocatib显著延长了24周（6个月）治疗期间发生首次肺部加重的时间（10mg组p=0.03；25mg组p=0.04）。在试验期间的任何时候，10mg组与安慰剂组相比加重风险降低了42%（HR=0.58，p=0.03），25mg组与安慰剂组相比加重风险降低了38%（HR=0.62，p=0.046）。而且，与安慰剂相比，brensocatib也显著降低了肺部加重的发生率（研究的一个关键次要终点）。此外，在24周治疗期间，痰液中的活性中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）浓度与安慰剂相比呈剂量依赖性降低。

安全性方面，brensocatib治疗的患者最常见的不良反应是咳嗽、头痛、痰增多、呼吸困难、感染性支气管扩张加重和腹泻。brensocatib总体耐受性良好，安慰剂组、brensocatib 10mg组和25mg组导致停药的不良事件发生率分别为11%、7%、7%。

此外值得一提的是，因担忧长期用药的安全性和一些生物指标未到达，GSK在2015年终止了DPP1抑制剂GSK-2793660的开发。

支气管扩张症患病率随年龄增加而增高，据不完全统计，我国7省市40岁以上居民患病率约为1.2%，目前尚无针对支气管扩张的治疗药物，均为对症治疗以及处理并发症，约有170万-600万支气管扩张患者无法得到适合的治疗。期待未来brensocatib和HSK31858可以通过临床试验检验，顺利获批上市，造福广大患者。