奥希替尼耐药，免疫联合化疗还不如单用化疗

EGFR基因突变的患者使用奥希替尼的比例越来越高了，那么奥希替尼耐药后该怎么办？

靶向药耐药后怎么办？

非小细胞肺癌中，肺腺癌占比近一半。对于肺腺癌患者来说，有50%的概率会存在EGFR基因突变，这个基因突变的患者比较幸运，有很大机会可以使用靶向药物，包括第一代的吉非替尼、厄洛替尼；第二代的阿法替尼、达克替尼；第三代的奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼等。

很遗憾的是，患者使用靶向药物后，肿瘤会逐渐产生对靶向药物的耐药，之前的靶向药就不能用了。这时候，患者往往会使用化疗进行后续治疗。

随着免疫治疗热度越来越高，人们就想，将PD-1/PD-L1抑制剂等免疫疗法和化疗结合，1+1>2，是不是疗效更好呢？

结果出乎我们意料。最近一篇研究显示，第三代靶向药物奥希替尼耐药之后，患者使用化疗联合PD-1抑制剂治疗的效果，还不如单用化疗。癌度带大家一起来看看这是怎么回事。

这是一项在两个大学的附属医院里开展的临床试验，共纳入了104名肺癌患者。这些患者使用奥希替尼出现耐药后，用药情况如下：

57名患者使用含铂双药化疗；

12名患者使用化疗联合免疫治疗药物；

35名患者使用含铂化疗联合抗血管生成药物贝伐单抗。

哪一种治疗措施能让患者受益更多呢？

昂贵的PD-1抑制剂，帮了倒忙

如下图所示，化疗联合免疫治疗和单独化疗的疗效数据对比，化疗联合免疫的治疗失败时间（DOT）为5.22个月，而化疗组的治疗失败时间是5.03个月。化疗联合免疫治疗的中位总生存期为10.9个月，而单独化疗的中位总生存时间是12个月。

图1.化疗联合PD-1治疗失败时间不如单独化疗

从治疗的总生存时间（OS）来看，化疗联合免疫治疗的病人，中位总生存时间比单独化疗组更差，比接受化疗和贝伐单抗的患者也差一些。在经过相应的模型调整之后，研究者认为两种治疗的死亡风险有差异，且具有统计学意义。

化疗联合贝伐单抗，比起单用化疗，效果如何呢？

接受化疗联合贝伐单抗的患者，中位治疗失败时间是6.01个月，化疗组的中位治疗失败时间是5.03个月。化疗联合贝伐单抗的患者的中位总生存时间是15.2个月，而单药化疗的中位总生存时间是12个月。

因此，在试验条件下，将三种疗法的疗效排个序，化疗联合贝伐单抗≥单用化疗>化疗联合免疫治疗。

图3.化疗联合免疫治疗效果不如化疗联合贝伐单抗

不挑贵的，只选对的

这一项研究给我们的启示是：靶向药耐药后，后续治疗一定要遵循循证医学证据。治疗方案并非越贵越好，得经过了临床试验，证明患者受益才行。

我们不能排除有少部分EGFR突变患者能从后面的免疫治疗长期受益，但是对大部分携带EGFR基因突变的患者，在奥希替尼耐药后使用化疗和免疫联合治疗，一定要谨慎，这是因为免疫治疗不一定起效，再加上不良反应以及超进展风险，往往患者受益还不如使用化疗联合贝伐单抗。

最近有一项临床试验，EGFR靶向治疗耐药后的患者，使用PD-L1抑制剂阿替利珠单抗、卡铂、培美曲塞、贝伐单抗这四种药物，治疗效果还是不错的。但在治疗中，增添或者删减任何一种药物，都得经过临床试验验证才行，盲试的话，不仅浪费金钱和精力，还可能适得其反，患者不仅不能受益，反而耽误治疗，促进病情恶化。