9项新生儿“代谢参数”有差异，二甲双胍妊娠期安全性，再惹争议？

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一项研究，让“二甲双胍妊娠期安全性”成了国外内分泌领域近期热点讨论的话题。

二甲双胍与妊娠期用药――担忧，源于何处？

不过，对于“妊娠期糖尿病”或“妊娠合并T2DM”患者来说，二甲双胍却退居了“二线”。究其原因，二甲双胍可通过胎盘，胎儿血药浓度和母体几乎相同。因此“二甲双胍于这一特殊人群的安全性问题”多少存在一些争议。时至今日，相关说明书上仍明确标注“不推荐孕妇使用本品。哺乳期妇女慎用......”

无疑，临床需要更多的安全性证据。

Diabetes Care发布最新研究：妊娠期使用二甲双胍，新生儿代谢参数出现略微差异

发表于Diabetes Care期刊（IF：15.27）的这项回顾性研究提供了最新安全性证据。利用新南威尔士州新生儿筛查项目数据，研究者将妊娠期间使用二甲双胍母亲（单药/联合胰岛素）所生婴儿的新生儿筛查结果（NBS，24-72小时血样）与“饮食治疗组”、“正常对照组“进行了比较，共评估25项指标。

二甲双胍治疗组：共纳入574名参与者（单药治疗483名，二甲双胍/胰岛素治疗99名），起始平均胎龄为26周（0-38周），平均剂量1326（500-3000）mg/d，普遍用药至分娩。

正常对照组：纳入978名；

饮食治疗组：纳入952名。

总体来看，二甲双胍治疗组新生儿的胎龄更短（266±7 vs. 272±10 vs. 274±9天）（P＜0.001），出生体重更低（3.28±0.51 vs. 3.29±0.49 vs. 3.33±0.43 kg）（P=0.008）。且无队列发生先天性代谢缺陷（IEM），所有NBS数据结果均在正常参考范围内。虽然处于正常范围，25种指标中有9种与对照组有着较为明显的差异。

与对照组相比，二甲双胍治疗组新生儿酰基肌苷类（短链、中链和长链）浓度略高，亮氨酸水平较低（如表1）。

与饮食治疗组相比，二甲双胍治疗组新生儿在丁酰肉碱（C4）、异戊酰肉碱（C5）和戊二酰肉碱（C5D）方面具有统计学差异，提示与二甲双胍暴露相关的假定代谢特征。

二甲双胍组新生儿中未发现维生素B12缺乏。

与二甲双胍相关的最为一致的变化是异戊酰肉碱（C5）水平的升高。

表1 三组对比结果（原始数据）

「异戊酰肉碱水平」升高意味着什么？

异戊酰肉碱（C5）是一种酯化为肉碱的短链脂肪酸，通常是由分支链氨基酸亮氨酸和缬氨酸分解代谢形成，可以很容易地穿过线粒体膜同时不需要转运体。

异戊酰肉碱（C5）显著升高见于异戊酸血症（OMIM#2435000）――一种亮氨酸代谢紊乱――表现为高血糖和酮症，常被误诊为糖尿病酮症酸中毒。

不过研究者表示，虽然观察到二甲双胍使用者新生儿异戊酰肉碱（C5）水平的升高，但这种差异是细微的非病理变化，不一定意味着致病。

总之，该项研究发现了新生儿代谢中细微但非病理的变化，为二甲双胍对新生儿代谢的影响，特别是对酰基肉碱类的影响提供了证据。

“二甲双胍妊娠期能不能用？”――中国指南给出建议

1.二甲双胍妊娠期能不能用？

对于“妊娠期能否使用二甲双胍”这件事，《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》（《指南》）已给出了明确建议：可以，但不推荐单独使用，需在胰岛素基础上联合应用。并且，除二甲双胍外，其他口服降糖药均不推荐应用于孕期。

《指南》指出：多项二甲双胍与胰岛素在妊娠期应用的头对头研究及荟萃分析提示，使用二甲双胍在控制餐后血糖、减少孕妇体重增加以及新生儿严重低血糖的发生方面都有益处，孕早期二甲双胍暴露并不增加任何先天畸形的风险。

来源：2020版CDS指南

2.特殊情况怎么处理？

《指南》提及：对于二甲双胍治疗的育龄期T2DM患者以及严重胰岛素抵抗应用二甲双胍治疗的PCOS患者，可在服用二甲双胍的基础上怀孕，怀孕后是否停用二甲双胍，需视血糖及患者意愿综合判断，酌情继续应用或加用二甲双胍。

3.说明书无相关适应证，临床该怎么办？

《指南》提及：由于我国尚无二甲双胍孕期应用的适应证，需在知情同意的情况下应用，不推荐妊娠期单用二甲双胍，需要在胰岛素基础上联合应用。

本文小结

研究人员表示，该研究首次发现二甲双胍妊娠期使用者新生儿24-72小时代谢中间体水平的细微差异，与正常对照组相比，二甲双胍组新生儿短链、中链和一长链酰基肉碱（十四烷酰肉碱[C14]）浓度更高；与饮食治疗组相比，二甲双胍组丁基肉碱（C4）、异戊基肉碱（C5）和戊二酰肉碱（C5D）升高。不过这些变化非常微小，远远没有达到病理指标或需要采取补救措施的地步，未来需进一步探究。

参考资料：

[1]Estrella J, Wiley V, Simmons D, et al. Effect of Maternal Metformin Treatment in Pregnancy on Neonatal Metabolism: Evidence From Newborn Metabolic Screening[J]. Diabetes Care, 2021,44（11）:2536-2541.

[2]中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南（2020年版）[J]. 中华糖尿病杂志,2021,13（04）:315-409.