癌症也有疫苗？HPV 相关恶性肿瘤免疫治疗，一文讲清！

HPV 是体积较小的双链 DNA 病毒，共有 200 多种类型。HPV 引起的皮肤、黏膜增生性病变，根据其是否致癌分为高危及低危两种。

遗传学和流行病学证据强调了免疫抑制在 HPV 相关恶性肿瘤发生中的作用。HPV 调控微环境以引起免疫抑制和逃逸的致瘤状态。

前言

感染高危亚型的 HPV 会与鳞癌和腺癌有关，称之为 HPV 相关癌症，在不同器官中，这些肿瘤会表现出许多相同的生物学和免疫学特性。

尽管在群体免疫受侵与 HPV 相关恶性肿瘤之间的关系已被证实，但 HPV 在微环境中如何调控免疫抑制状态仍未明确，尤其在侵袭性病变中，HPV 高危亚型 16 和 18 型对免疫系统的调节，以及在侵袭性恶性肿瘤中持续的免疫逃避和抵抗中的作用。

HPV 相关恶性肿瘤会产生独特的病毒抗原，在理论上可通过获得性细胞疗法和治疗性疫苗等新的免疫方法作为治疗靶点。本文主要叙述 HPV 与免疫系统的相互作用，尤其是如何促进肿瘤发生持续状态的适应性免疫系统，以及通过免疫系统治疗 HPV 相关恶性肿瘤新的治疗途径。

基于人群研究支持的宿主免疫系统与 HPV 相关癌症中的关系

（1）流行病学研究的调查

免疫抑制与癌症发生风险之间存在显著相关性，来自多个全球人群的报告显示，HIV/AIDS 患者的阴茎癌、肛门癌和口咽癌发病率增加，与基线人群相比，风险增加 3 到 33 倍。实体器官移植也与 HPV 相关恶性肿瘤的风险增加有关。

（2）基因组的分析

大规模的遗传学研究已经确定了免疫功能和 HPV 癌发生相关基因的种系和体细胞遗传学改变。

癌症基因组图谱（TCGA）中的体细胞遗传学改变的分析表明：在宫颈癌中，8% 的患者似乎有 HLA-A 的新突变，6% 的患者有 HLA-B 的新突变，同时，8% 的宫颈癌也证实了编码 PD-L1 的基因 CD274 的主要功能增益突变；在头颈部癌症中，有由于 7% 的 HPV 阴性肿瘤和 11% 的 HPV 阳性肿瘤中体细胞突变，导致了免疫途径失调。

HPV 阳性肿瘤在适应性免疫系统中逃逸的机制

效应 T 细胞的调节已逐渐成为绝大多数癌症免疫治疗的基石。了解 HPV 相关恶性肿瘤中 T 细胞活化、反应性、抑制和衰竭的机制至关重要。

活化 T 细胞的水平随着肿瘤分期的增加而增加，而在治疗后减少，这表明 HPV 抗原诱导的细胞毒性 T 细胞的发生率取决于作为抗原来源的肿瘤负荷。尽管在体外刺激时仍保持反应性，但这些细胞无法在体内控制 HPV 感染的细胞。

当前关于 HPV 相关肿瘤调节的免疫逃逸和抵抗的机制，主要有以下方式：

下调 MHC 分子以防止细胞毒性 T 细胞和 NK 细胞活化

CD4+T 细胞活化的调节

调节性 T 细胞的抑制功能

cGAS-STING 通路的调节

PD-1/PD-L1 免疫检查点的调节

体液反应在调节细胞介导的细胞毒性中的可能作用

针对 HPV 阳性恶性肿瘤的靶向免疫系统应对策略

增强免疫系统识别 HPV 相关癌症的策略包括抑制免疫检查点和直接针对病毒抗原的方法。回顾两种不同方法（治疗性疫苗接种和获得性细胞治疗）进行抗原特异性免疫靶向的研究进展。

（1）ICB（免疫检查点阻断）

HPV 阳性恶性肿瘤中的免疫逃避和耐药性导致了缺乏有效的治疗手段，现有的免疫疗法不失为一种可行的选择。当前存在的相关研究如下：

（2）治疗性疫苗接种策略

针对 HPV 的预防性疫苗利用多种高危 HPV 菌株的衣壳蛋白作为产生中和抗体反应的手段，以预防 HPV 感染。产生抗体的 HPV 疫苗已被证明是一种可行的方法，可将发生癌症的风险降低一半来预防健康个体中的 HPV 相关恶性肿瘤。

回顾临床上最常用的制备方式，有基于肽、基于载体（细菌或病毒）和基于 DNA 三种：

基于肽的疫苗直接提供编码 HPV 癌蛋白的长肽和短肽。这些已经被证明是弱免疫原性的，需要使用佐剂来提高细胞免疫和体液免疫的效力。基于肽的疫苗在侵袭前环境中会产生强大的抗原特异性 T 细胞反应，所以在侵袭性癌症中将其添加到 ICB 中以增强 T 细胞反应是有充分理由的。相关的临床试验可见下表：

基于载体的疫苗是经过基因工程的减毒活疫苗或非活性活疫苗，可以是病毒载体，也可以是经过修饰以表达相关抗原的细菌载体。相关的临床试验见下表：

DNA 疫苗是一种将抗原编码基因整合到细菌质粒骨架中的策略。它的主要优点是能够激活先天性和获得性免疫反应。注射后，细菌质粒会通过转染心肌细胞并触发抗原的表达。目前正在进行的一些临床试验有：

治疗性疫苗接种策略的进展使得生产高度免疫原性的疫苗成为可能。一些临床试验（NCT04534205 和 NCT03669718）的成功进行，在未来将证实其的可行及适用性。

（3）获得性细胞疗法

获得性细胞治疗为 HPV 相关恶性肿瘤提供了一种有潜力的免疫治疗策略，因为 HPV 病毒抗原是肿瘤特异性的，并且可能在这些肿瘤患者中共享。获得性 T 细胞治疗包括从患者体内收集、扩增、选择和操纵 T 细胞，然后再融合到患者体内。且在融合之前通常采用清髓的化疗方案，以辅助移植。获得细胞治疗的三种主要方式包括有 TIL、转基因 T 细胞受体（TCR）和带有嵌合抗原受体的 T 细胞（CAR-T 细胞）。

TIL 治疗包括从手术切除标本中分离的异质淋巴细胞群并进行的非克隆体外扩增。C-145-04 是一项正在进行的 TIL 治疗 II 期试验，对局部晚期、复发性或转移性宫颈癌患者开放，在 ASCO 2019 上提交的中期分析显示，27 名接受治疗且安全性可接受的患者的有效率为 44%。

TCR 工程化 T 细胞是通过 T 细胞与单个 TCR 的转导产生的，证明 TCR 以 HLA 依赖的方式识别特定的肿瘤抗原。目前正在美国（NCT02379520）和国外（NCT03578406）进行进一步的 HPV 特异性 TCR 的临床试验。

结语

流行病学和遗传学证据强烈支持免疫抑制和免疫抵抗在 HPV 相关恶性肿瘤发生过程中的作用。

此外，多种病毒癌基因通过免疫逃避以促进病毒的持久性，其中一些目前正在探索药物干预过程中。ICB 疗法在多个情况和疾病部位显示出了对这些癌症的活性。

遗憾的是，当前对这些干预措施的反应率并不高。然而，这些共有的抗原促进了肿瘤免疫学的快速进展，包括最近在肿瘤微环境中鉴定出的抗原特异性 B 细胞。未来的工作将需要通过利用抗原特异性免疫反应的最佳方法，来改善患者的肿瘤预后。

文章内容及文中图片来源于：Shamseddine AA, Burman B, Lee NY, Zamarin D, Riaz N. Tumor Immunity and Immunotherapy for HPV-Related Cancers. Cancer Discov. 2021 Aug;11(8):1896-1912. doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-1760. Epub 2021 May 14. PMID: 33990345; PMCID: PMC8338882.

本文仅供医疗卫生等专业人士参考

策划：GoEun，梅浙

题图来源：站酷海洛 PLUS

参考文献：

[1] 柯杨. 乳头状瘤病毒与人类肿瘤 [J]. 北京大学学报 (医学版),2002,34(5):599-603.

[2] 何志晖, 寇增强, 徐爱强.HPV 感染及其免疫预防 [J]. 中华预防医学杂志,2018,52(1):106-112.