全景消化・新药｜FDA批准治疗胆汁淤积性瘙痒、胆管癌新药

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1. FDA批准Maralixibat治疗Alagille综合征患者胆汁淤积性瘙痒

2021年9月29日，Mirum Pharmaceuticals Inc公司口服药物Livmarli（maralixibat）成为美国FDA批准的首个治疗罕见肝病Alagille综合征（ALGS）患者瘙痒症的药物。目前美国有2000~2500例ALGS患儿。ALGS是一种罕见的遗传性疾病，患者胆管异常狭窄、畸形、数量少，导致胆汁在肝脏中积聚。最常见的临床表现为胆汁淤积性瘙痒，是最常见的肝移植标志之一。FDA批准maralixibat口服液用于治疗1岁及以上ALGS患者胆汁性瘙痒。maralixibat能阻断小肠表面一种重要的胆汁酸转运蛋白质，通过粪便将更多的胆汁酸排出体外。maralixibat严重的副作用包括肝脏功能变化的肝损伤、胃肠问题和脂溶性维生素缺乏症。FDA批准基于ICONIC研究结果，以及5年的支持性研究数据。研究共纳入86例ALGS患者，ICONIC的数据显示，瘙痒症状在4年内显著减少。目前尚没有批准针对Alagille综合征的胆汁淤积性瘙痒症的治疗方法，患儿需要通过手术治疗难治性瘙痒症，Livmarli的批准标志着Alagille综合征的治疗模式发生有意义的转变。

来源：

https://www.medscape.com/viewarticle/959976

2. 三种JAK抑制剂需更新黑框警告

2021年9月7日美国FDA警告关节炎和溃疡性结肠炎治疗药物托法替布（Xeljanz）、缓释片（Xeljanz XR）具有增加严重心脏事件（如心脏病发作或中风、癌症、血栓和死亡）的风险。托法替布及其他Janus激酶（JAK）抑制剂巴瑞替尼（Olumiant）、乌帕替尼（Rinvoq）生产厂家必须更新其黑框警告，包括这些健康风险的信息。辉瑞公司研究数据表明，较低剂量的Xeljanz与增加血栓和死亡风险之间存在关联，建议医疗保健专业人员应用托法替布治疗前考虑相关的风险和益处。FDA将这三种药物的所有批准用途限制在对TNF抑制剂反应不佳的患者，以确保其益处大于风险。托法替布适用于治疗类风湿关节炎、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎和多关节型幼年特发性关节炎。由于巴瑞替尼、乌帕替尼与Xeljanz具有相似的特性，美国FDA警告中包括巴瑞替尼、乌帕替尼。FDA表示，另外2种JAK抑制剂鲁索替尼（Jakafi）、菲卓替尼（Inrebic）不适用于治疗关节炎和其他炎症，因此不属于需要更新的范围。

来源：

https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-requires-warnings-about-increased-risk-serious-heart-related-events-cancer-blood-clots-and-death

3. 纳武利尤单抗单一治疗肝癌适应证被撤销

Bristol-Myers Squibb 公司（BMS）已主动撤销纳武利尤单抗（Opdivo）作为索拉非尼经治肝细胞癌（HCC）患者的单一疗法的适应证，其他适应证不受影响。免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗被批准用于其他癌症，包括黑色素瘤和肺癌，继续被批准与伊匹木单抗（Yervoy）在索拉非尼治疗后疾病进展或不能耐受的HCC患者中的联合治疗。

CheckMate-040 I/II期临床研究表明，纳武利尤单抗治疗某些晚期肝癌患者显示出持久的抗肿瘤效应。基于CheckMate-040 I/II期临床研究的结果，2017年美国FDA加速批准纳武利尤单抗单一治疗肝癌的适应证。然而，验证性CheckMate-459试验比较纳武利尤单抗和索拉非尼（Nexavar）一线治疗晚期HCC，未能达到总生存期（OS）的统计学差异。

而另一种免疫检查点抑制剂阿替利珠单抗，2020年5月，FDA批准阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（T+A）的联合治疗既往未接受过系统治疗的不可切除HCC患者。IMbrave150试验研究表明，与索拉非尼相比，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（T+A）的联合治疗明显延长患者总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。数据显示，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合用药方案疗效显著优于标准药物索拉非尼，突破晚期肝癌一线治疗的瓶颈。Bristol-Myers Squibb公司与FDA进行磋商后做出上述撤销的决定。

来源：

https://www.medscape.com/viewarticle/955445

4. FDA批准艾伏尼布（Tibsovo）治疗胆管癌

FDA批准艾伏尼布（Tibsovo）治疗既往治疗过的局部晚期或转移性IDH1突变型胆管癌（CCA）成人患者。异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）抑制剂是首个批准治疗IDH1突变型胆管癌的靶向药物。艾伏尼布曾被批准单一用药治疗成人复发或难治性IDH1突变型急性髓系白血病（AML）患者和75岁或以上年龄的或具有不能使用强化诱导化疗并发症的AML患者。艾伏尼布批准前，IDH1突变型胆管癌患者尚无批准的靶向药物，晚期患者化疗药物选择有限。一项随机、3期ClarIDHy临床试验显示，安慰剂组中70.5%的患者需要应用艾伏尼布治疗。结果表明，艾伏尼布治疗组患者主要疗效终点无进展生存率（PFS）改善具有显著统计学意义（P

来源：

https://www.medscape.com/viewarticle/957291

5. 欧盟批准的抗肿瘤新药和新适应证

2021年9月，欧洲药品管理局人用药品委员会（CHMP）建议批准新的抗癌药物，以及新适应证。消化领域如下：

（1）CHMP建议批准瑞普替尼（Qinlock）治疗曾接受过三种或以上激酶抑制剂（包括伊马替尼）治疗的晚期胃肠道间质瘤（GIST）成人患者。瑞普替尼是一种蛋白激酶抑制剂，通过抑制其活性构象，选择性地阻断致癌性KIT和PDGFRA激酶，50mg片剂。瑞普替尼提高GIST患者无进展生存率，延长无进展生存时间。最常见的副作用包括疲劳、脱发、恶心、肌痛、便秘、腹泻、手足综合征、体重下降、呕吐。

（2）CHMP批准武利尤单抗（Opdivo）新适应证：与氟嘧啶或铂类药物联合应用，一线治疗HER2阴性晚期或转移性胃癌、胃食管交界处癌或食管腺癌、PD-1阳性且综合阳性评分（CPS）≥5的成人患者。

（3）CHMP积极推荐Gilead Sciences Ireland UC公司非戈替尼（Jyseleca）扩大治疗适应证，新适应证为生物制剂或常规治疗反应不足、无反应或不能耐受的中重度活动性溃疡性结肠炎成人患者。

（4）Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG公司纳武利尤单抗（Opdivo）新适应证，纳武利尤单抗（Opdivo）+基于氟嘧啶和铂类联合化疗作为成人HER2阴性、PD-L1阳性且综合阳性分数（CPS）≥5、晚期或转移性胃、胃食管交界处（GEJ）或食管腺癌成人患者的一线治疗。

来源：

https://www.ema.europa.eu/en/news/meeting-highlights-committee-medicinal-products-human-use-chmp-13-16-september-2021